忘備録
仮訳します
第2部：第2トリメスターの治療的妊娠終了、およびその他の応用例
K. クロウショー
第二期妊娠中絶の誘発
佐藤博士とその同僚による包括的な研究（第7章で紹介）に加えて、日本の他の5つのセンターが、妊娠第2期の中絶におけるONO-B02の使用を評価する臨床試験プログラムに参加しています。佐藤博士は、坂本教授が企画した多施設共同二重盲検比較試験である最初の試験の分析者であった。他の5つの研究は、非対照試験です。私たちMay & Bakerは、6つのセンターで得られた結果を、私たちの試験で使用した方法と同じ方法で分析した。この分析は表B.1に示されている。ONO-B02 で治療された 203 例のうち、22 例がさまざまな理由で分析から除外された。例えば、1人の患者（センター2）は、試験の開始時に誤投与された。7人の患者（センター4）は、メトローリンター、PGF2aおよび/またはオキシトシンによる共 同治療を受け、もう一人の患者（センター4）は、前置胎盤と診断された。センター5では、11名がラミナリアとの併用のため、2名が妊娠週数28週以上のため、中止となった。全体として、(74.6%)の患者が完全流産をしました。別の25人（13.B%）は不完全流産で、胎盤組織を掻爬で取り除かなければなりませんでした。21人（11.6%）は失敗で、中絶を行うために他の方法が採用されました。これらの試験における患者のサブグループ（表8.1の脚注を参照）を調べることは興味深いことです。第7章では、佐藤博士が子宮内胎児死亡（IUFD）と診断されたいくつかの症例におけるONO-802の使用に関するデータを発表しています。センター2では、4例がIUFDであり、そのグループからは治療の失敗はなかった。センター3では、さらに4例がIUFDで、失敗例が1例あった。最後に、センター5で9例のIUFDがあった。失敗例はありませんでしたが、1つは不完全な流産と分類されました。
他の講演者が述べたように、最もよく報告された副作用は下痢、嘔吐、吐き気であった（表 8.2）。これらは、プロスタグランジン療法に最もよく関連する副作用です。しかし、ほとんどの症例は単発であり、一般に軽症でした。発熱は19例（11％）にみられた。
その他の副作用は、それほど頻繁に見られるものではありませんでした。投与開始後に血圧が低下し、投与を中止した症例が2例あった3。
生理食塩水とONO-802膣ペッサリーを用いた第二期中絶の比較研究が、インドネシアのAffandi博士とその共同研究者によって行われました7。今日、幸運なことに、彼の同僚が何人かここに来ています。この試験の結果は、研究デザインの違いにより、先に述べた試験と直接比較することはできません。この試験では、ONO-802 または生理食塩水による治療後 24 時間以内に流産が起こらなかった場合、オキシトシンの静脈内投与が行われました。さらに、オキシトシン注入開始後48時間以内にどちらのグループでも流産が起こらなかった場合、治療は失敗したと考えられ、他の方法による流産が行われました。
ONO-802グループの流産までの平均時間は、生理食塩水グループの半分強であった（表8.3）。各グループで2つの失敗がありました。副作用の発生率は、一般的に低いものでした。下痢や嘔吐は、50人のONO-802治療患者のうち4人に見られたのに対し、生理食塩水治療群では1人も見られませんでした。興味深いことに、発熱は両グループで認められました。生理食塩水グループでは2件、ONO-802治療グループでは3件と報告されています。
その他の適応症におけるサーバジェムの使用
ここで、ONO-802の確認されている使用法と、潜在的な使用法についてお話したいと思います。私たちは、妊娠第2期の終了と妊婦の術前の子宮頸管拡張に対するセルバジェムの使用について発表を聞きました。さらに、現在、非妊娠女性における診断的掻爬術や子宮頸部生検などの手術前の子宮頸部拡張への使用も検討しています。また、一部の臨床医は、女性の不妊症の調査および治療にサーバジェムを使用することに関心を示しています。非妊婦を対象としたこれらの研究は開始されているが、このシンポジウムに間に合うように完全な結果を得ることはできなかった。しかし、参加した臨床家の1人からの予備的なコメントでは、セルバジェムは非妊娠女性の子宮頸管拡張を誘発することができますが、反応しなかった患者も数人いることが示されています。妊娠第一期中絶
妊娠第一期中絶の誘発に関して、日本をはじめ世界各国でかなりの数の臨床試験が実施されています。これらの試験のうち、2つだけの結果を簡単にレビューします。
最も早く発表された研究の1つは、1978年の高木ら8によるものです。45人の患者に0.5mgのONO-802を含むペッサリーが、8人の患者に1mgのONO-802を含むペッサリーが投与された（表8.4）。妊娠の段階は、最後の月経予定日から11日から66日で、平均は24日であった。大量投与による成功率は高く（89％）、副作用はこの用量で深刻なものではありませんでした。これらの研究の興味深い点は、5人の患者において、治療中にエストラジオール、プロゲステロン、17a-ヒドロキシプロゲステロンの3つの血漿ステロイドの変化をモニターするために、連続して前肩の血液サンプルを採取したことである。最初の24時間はステロイド濃度の低下が不規則であったが、48時間後にはすべてのステロイド濃度が低レベルに低下し、妊娠の終了と一致した。
初期の用量設定研究のもうひとつは、ここシンガポールでKarim教授によって行われた9 - 2つの用量レジメンが研究された。初期の妊娠患者に1mgのONO-802を含むペッサリーを4時間おきに投与したところ、高い成功率が得られた。すべての患者が合計5個のペッサリーを受け取った。これらの患者では、血漿ステロイドとhCG（ヒト絨毛性ゴナドトロフィン）のレベルが、最初のペッサリー投与後2、4、8、12、24時間にモニターされた（図8.1）。中絶が誘発されたこれらの6人の患者では、hCG、17a-ヒドロキシプロゲステロン、エストラジオール、プロゲステロンのレベルはすべて24時間ごとに着実に減少しました。0.5mgのONO-802ペッサリーを3時間ごとに投与した患者の成功率はあまりよくありませんでした。図8.2は、低用量レジメンに反応しなかった4人の患者の血漿アッセイの結果である。24時間以内にhCGやステロイドのレベルが低下することはありませんでした。これらの結果は、中絶を誘発できなかったことと一致しています。
これらの研究や類似の研究から、高い成功率と中程度の副作用の両方を持つ早期流産に最も受け入れられる投与法は、1mgのONO-802ペッサリーを3時間ごとに投与することであると結論づけられました。最大連続投与は、12時間に5個のペッサリーでなければなりません。この投与法を用いた臨床試験は数多くありますが、そのうちの2つの試験結果を要約してご紹介します。
1つ目は、世界保健機関（WHO）が行った多施設共同研究である10。ストックホルムのBygdeman教授がこの研究の臨床コーディネーターを務め、インド、スイス、キューバ、香港、ロシア、ユーゴスラビア、ノルウェー、シンガポールにある他の参加センターがこの研究に参加しました。この会議に出席しているのは、この研究に携わった研究者のうち3人です。Bygdeman教授のほかに、Karim教授とFyIling博士です。Ma教授は米国での先約があり出席できなかったが、同僚のHo博士が出席し、子宮頸管拡張に関するデータを発表している（第4章）。
表8.5は、このWHOの研究結果をまとめたものである。この研究は、平均妊娠週数7週の早期妊婦358人を対象としたものである。無月経の期間は最長で56日であった。全例に5個のペッサリーを3時間ごとに1個ずつ、12時間かけて投与するフルコースを実施した。5.6％の不成功率と8.4％の不完全流産で掻爬を必要としたことが懸念材料でしたが、完全流産の誘発に86％の成功率があるなど、得られたすばらしい結果を減じるものではありません。他のプロスタグランジン類似物質と比較して、ONO-802は予想される副作用である痛み、嘔吐、下痢の発生率が比較的低くなっています。この研究のもう一つの興味深い側面は、発熱の発生率が比較的低く、わずか1例しか報告されていないことです。
これと同様の結果は、Smith博士とBaird教授がエジンバラで小規模に行った同様の試験でも得られている11。
この研究では、30人の患者がONO-802で治療され、その結果は局所麻酔と全身麻酔の両方で吸引終了した場合と比較された（Table 8.6）。ONO-802 群と局所麻酔下での吸引終了群の両方で、4 件の治療失敗が発生した。治療後2週間および4週間における妊娠継続の検査として、hCG測定の実施に価値を見出すことが重要である。例えば、ONO-802群では、2週目に10人が陽性であったが、4週目には4人だけがこの検査でまだ陽性であった。この研究では、3つの治療に関連する痛みの評価も試みられた（表8.7）。3つの処置の間に明確な違いはありませんでしたが、局所麻酔での吸引終了は、全身麻酔に比べてより強い痛みを伴うようで、ONO-802はその中間に位置するようです。
私たちは、これらの試験結果に勇気づけられましたが、妊娠初期の中絶のための治療法を開発する際には、失敗または不完全な中絶の発生率を最小限に抑えるように努力しなければならないと考えています。私たちは現在、ONO-802の放出を最適化する放出制御型膣ペッサリーを使用する可能性を検討しています。つまり、中絶を行うのに十分な速度で、プロスタグランジン投与に伴う許容できないレベルの痛みや副作用を発生させないような速度で放出することです。
研究は順調に進んでいますが、今回は臨床試験の結果をお見せすることはできません。月経の調節
ここで、月経の調節について少しコメントしたいと思います。生理が定期的に来る女性の場合、ほとんどの場合、生理不順は妊娠が原因です。このとき、妊娠を解除し、月経出血を誘発するために行う方法を月経調節といいます。月経調節は、セルバジェムの膣内投与によって行うことができます。この適応症に関する最も初期の研究のひとつは、ここシンガポールのKarim 12教授によって行われました。研究対象となった患者数は50名である（表8.8）。患者選択の基準は、2週間までの月経の遅れであった。ONO-802を1mg含有する膣ペッサリーを4時間おきに最大5回まで投与された。治療成功の基準は，プロスタグランジン投与後に子宮出血が発現し，プロスタグランジン投与後2週間以内に妊娠検査が陰性であることであった。
入院時、女性は妊娠のためのhCG検査を受け、その結果は24時間後まで得られなかったが、その結果によって以下の分析が可能となった（表8.9）。50例のうち、46例（92 %）で治療が成功した。最初に妊娠テストが陰性だった19人の患者のうち、全員が月経出血で反応した。これはなかなか興味深い観察結果で、この発表の最後にまた触れることにしよう。妊娠が確認された残りの31人の患者さんのデータを調べると、成功率は実に87％であることがわかる。
月経調節にセルバジェムを使用した、より大規模で最新の臨床試験が、最近インドネシアで行われた13。
合計534名の患者が登録され、その結果は表8.10にまとめられている。今日、幸運にも研究者のうち3人が同席しているので、討論の中でその結果について詳しく説明することができるだろう。
月経調節の結果は、一般的に、早期妊娠の終了に関する他の試験で得られた結果と非常によく似ています。
今説明した研究は、インドネシアでフォローアップされています。
より大規模なCervagemの臨床評価プログラムが実施されています。
月経調節におけるセルバジェムの使用に関する新たな証拠
最近、日本の小野薬品工業の同僚が、セルバジェムの月経調整における使用に関する新たな証拠を入手しました。
日本の小野薬品工業の研究者たちによって、月経調整におけるセルバジェムの使用に関する新たな証拠が得られました。
そのデータを発表できることに感謝します。彼らは、ONO-802の1mgペッサリーを使用すると
が、非妊婦の女性にも妊婦の場合と同様の子宮収縮を引き起こすことを発見しました。このことから、ONO-802が女性の黄体期のさまざまな時期に月経出血を誘発する能力について調査することになりました14。9人の女性の月経周期のさまざまな状態でONO-802を投与したときに得られた結果を表8.11に示す。排卵後投与は、最初の3人の女性に月経周期の初期黄体期に1、2、4日目に投与し、これらのケースでは出血は観察されなかったが、女性のうち2人はプロスタグランジンに特有の副作用を報告した。排卵後5，6，9日目（黄体期中期）に3名の女性に投与したところ、2名の女性に斑点出血が認められました。黄体期後期の11日目と12日目に投与した3例では、3例とも出血が誘発され、月経の出血期間は明らかに正常であった。この結果から、ONO-802は受精卵が子宮に着床する過程を中断させることができることが示唆されました。排卵後14日目、すなわち排卵予定日に受精卵は子宮内膜に定着するが、絨毛が定着するのは排卵後21日目以降である。したがって、月経予定日の1〜2日後にサーバジェムなどの月経調整剤を投与すれば、子宮内膜が受精卵とともに月経血流に流出すると考えるのが妥当であろう。しかし、この可能性を確認するためには、まだ多くの研究が必要であることを強調しなければなりません。
ONO-802は、今後1年の間に、世界各国において少なくとも2つの適応症で承認を取得する予定です。Orneは、妊婦の術前子宮頸管拡張を適応症とする予定です。また、これまで述べてきたように、非妊婦の子宮頸管拡張に対するONO-802の有効性の試験も継続して行っています。もう一つの承認された適応症は、治療的妊娠中絶のためのセカンド・トリメスターです。さらに、日本では、妊娠第2期の治療的終了を適応症として、小野薬品工業株式会社によるONO-802の薬事承認が間もなく得られる予定です。
日本では中期中絶薬に用いることが既定路線になってからこの会議に参加しているというわけだ……。この会議が開かれたのは1982年9月、日本でプレグランディンが発売されたのは1984年。
