ミフェプリストンとミソプロストールの毒性検査
これはカナダのMifegymisoの製品情報です。初期の動物実験でネガティブな結果が出ていたことが分かります。
PRODUCT MONOGRAPH INCLUDING PATIENT MEDICATION INFORMATION
以下は表紙。仮訳します。
患者向け投薬情報を含む製品モノグラフ
製品 MIFEGYMISO
ミフェプリストン錠200mg
プロゲステロン受容体モジュレーター
および
ミソプロストール錠200mcg
プロスタグランジン薬による中絶の場合
スポンサー
ラインファーマ・インターナショナル・リミテッド
16, Upper Woburn Place、
ロンドン, WC1H 0BS
英国販売元
セロファーマ・インク
116ヴァイスロイ・ロード・ビルディングB、1-2
オンタリオ州コンコード
L4K 2M2改訂日
2019年4月15日
提出管理番号：225430
毒性に関する検査結果を仮訳する。
毒物学
単回投与試験
ミフェプリストン
マウス、ラットおよびイヌにミフェプリストンとして1,000mg/kgをp.o.およびi.p.単回投与したところ、重篤な毒性（反り腰、運動障害、腹部膨満）が発現し、1匹が死亡した。これらの試験で使用された薬物用量は、患者に投与された場合の約300倍（mg/kgベース）であった。ミソプロストール
マウス、ラット、イヌで試験が行われた。マウスおよびラットにおける経口LD50値はそれぞれ27～138および81～100mg/kgであり、対応するi.p.投与後の値は70～160および40～62mg/kgであった。イヌでは最大投与量である10mg/kgまで死亡例は報告されていない。最も顕著な臨床症状は、げっ歯類では下痢と運動量の低下であり、イヌでは嘔吐、振戦、散瞳、下痢であった。ほとんどの死亡は投与後24時間以内に起こり、生存動物は3～4日以内に正常な状態になった。これらの試験で使用された薬物の用量は、患者に投与された場合の少なくとも750倍以上（mg/kgベース）であった。
長期試験
ミフェプリストン
ラットおよびサルを用いて、30日間および6カ月間の反復投与毒性試験が実施された。5～200mg/kg/日の用量範囲が用いられた。
100mg/kg/日投与されたサルは重篤な毒性を示し、3匹が瀕死の状態で犠牲になり、主な毒性学的影響は嘔吐、下痢、食欲減退、体重減少であった。
中用量および高用量の動物では、食物の消費量が減少し、体重が減少した。血清ACTH値は上昇し、コレステロールは減少し、トリグリセリドは一過性に上昇し、コルチゾールは増加した。雌ではプロゲステロンとエストロゲンのレベルがともに低下し、LHレベルが上昇した。カリウムと塩化物の尿中排泄はすべての投与量で減少し、ナトリウムは高用量でのみ減少した。
は高用量でのみ減少した。男女とも、腎臓と副腎の重量はすべての用量レベルで増加し、肝臓の重量は中用量と高用量で増加し、膵臓は高用量で減少した。
病理組織学的には、(i)肝臓ではリポフクシンの量と発生率が用量に関係なく増加、(ii)腎臓では皮質瘢痕、皮質嚢胞、被膜下線維症が用量に関係なく増加、(iii)副腎筋膜帯の好酸球増多が高用量の男女と中用量の男性1名で認められた； (iv)甲状腺濾胞上皮内の褐色色素の発生率が増加した。
が増加した。
雌サルの生殖器官の変化に関しては、以下の観察がなされた： (i)卵巣濾胞の拡張と黄体の欠如、(ii)子宮内膜の菲薄化、限局性粘膜過形成、扁平上皮および炎症性細胞浸潤、(iii)子宮頸部の非線量関連扁平上皮および炎症性細胞浸潤、(iv)中程度の角化した膣、(v)卵管の拡張した内腔、(vi)乳腺の発達の程度のわずかな増加。
中用量と高用量を投与したラットは体重増加が減少した。血液学的測定では、赤血球パラメーターの低下と凝固時間の短縮がみられた。血漿グルコースは投与量に依存して減少し、血清蛋白とコレステロールは増加した。尿検査では、おそらく水分摂取量の増加によるものと思われるが、蛋白質の増加と尿量の増加がみられた。
病理組織学的には、(i)肝臓における中心小葉肥大の用量に関連した増加、(ii)副腎における血液脱失の用量に関連した増加、(iii)コロイドを含む好塩基性／拡張した腎尿細管の病巣の用量に関連した増加、糸球体のヒアリン化／硬化、間質性線維症、(iv)甲状腺重量の増加、甲状腺濾胞上皮の高さの増加、甲状腺濾胞腺腫が高用量女性1人に観察された。
雌ラットの生殖器官の変化に関しては、以下の観察がなされた：(i)発情周期の阻害および黄体形成の減少、(ii)用量に関連した卵巣嚢腫の増加、(iii)全群における子宮内膜間質の減少および用量に関連した子宮内膜腺の拡張、(iv)子宮頸部／膣の筋状扁平上皮、および(v)用量に関連した乳腺尖端および乳管の膨張の増加。
ラットおよびサルにミフェプリストンを単回経口投与したときのCmaxを、女性に200mgを投与したときのCmaxと比較した。ラットとサルでは、ヒトと比較してミフェプリストンの代謝が異なることが観察されたため、動物実験で使用された用量とヒトへの使用が提案されている用量を比較することは困難である。
ミソプロストール反復投与試験はラットとイヌで5週間、13週間、52週間実施され、投与量は30～9000mcg/kg/日であった。
ラットでは、主な臨床徴候は下痢、唾液分泌、膣の拡張と排出、体重減少、食物消費の増加であった。主な臨床生化学的変化は血清総タンパク質の低下と血清鉄の増加であり、その他のパラメータの変化はノーマライズされた範囲内であり、偶発的なものと考えられた。蛋白質の減少は
下痢による栄養素の吸収不良の結果かもしれない。胃の重量および胃の体重比が増加し、胃の腺部分の角化亢進および腺部分の粘膜上皮過形成が電子顕微鏡で確認された。ミソプロストールが細胞の生存率を高め、細胞の脱落を減少させたのかもしれない。この変化は投与中止により可逆的であった。
ミソプロストールの薬物動態学的暴露データは限られており、動物実験で使用された用量とヒトへの使用が提案されている用量を比較することは困難である。生殖および発育研究
ミフェプリストン
ラットにミフェプリストンを投与すると、0.3mg/kg/日と1mg/kg/日のいずれの用量レベルでも投与10日以内に発情周期が乱れ、投与中止後2～3週間かけて徐々に周期が回復した。繁殖能力、受胎可能性、子孫の健康状態への影響は見られなかった。
2.5mg/kg/日を24日間、交配の8日前から投与し、最終投与の翌日に妊娠状態を評価した場合、ミフェプリストンは同時対照群と比較して妊娠率に影響を与えなかった。ミフェプリストンには胚毒性があり、妊娠中のマウス、ラット、ウサギに、ヒトへの使用が提案されている用量（mg/kgベース）よりも低い用量で投与した結果、胎児が死亡した。
妊娠中のダムをミフェプリストンに暴露したウサギでは、頭蓋の閉鎖不全と頭部または脳の上部の出血性破壊、脊柱の欠如、まぶたの閉鎖不全、無脳症、心臓の心室間連絡、口蓋裂、全身性湿疹、セロソミアなどの胎児異常が報告されている。ミフェプリストンに暴露されたサルの胚では、発達の可能性が損なわれた。これらの異常は、直接的な催奇形性作用というよりも、妊娠中の子宮収容を維持するためにプロゲステロンが必要であることから、プロゲステロンの離脱の結果である可能性がある。
ラットを用いた新生児暴露試験では、出生後1日目に最大100mg/kgのミフェプリストンを皮下投与したところ、仔ラットの直立反射の発達とロータロッド試験および水迷路試験における反応の遅延が認められた。ミフェプリストンを新生児投与した雌ラットでは、思春期の開始がわずかに早まることが観察された。しかし、雄でも雌でも生殖機能はノーマライズされた。
別の研究では、新生児ラットに生後1日目から15日目まで、または4日目から18日目まで、2日おきに1mgのミフェプリストンを投与した。雌ラットには卵管と卵巣被膜の異常がみられ、成体期には無排卵性多毛卵巣が形成された。雄は精巣の成長遅延と思春期の遅延を示した。成人期の性行動は不完全で、射精はめったに起こらなかった。副腎の発達も影響を受けたが、これは治療中止後に回復したのに対し、生殖への影響は成人期まで続いた。ミソプロストール
ミソプロストールの雌の周期性、交尾および受胎能への影響は調査されていない。
2つの受胎能試験において、雌ラットにミソプロストールを分娩前15日から分娩まで、および分娩前14日から妊娠7日目まで投与した。着床数は1,600および10,000μg/kg/日で減少し、再転子は1,000および10,000μg/kg/日で増加した。その結果、10,000μg/kg/dayでは生きた胎仔の数が減少し、1,600μg/kg/dayでは胎仔の数が減少した。胎児および仔馬の生存と発育には影響がなかった。
ラットを用いた2件の催奇形性試験では、妊娠中のダムを妊娠6～15日目または7～17日目に10,000 ug/kg/日まで投与したが、胚毒性、胎児毒性、催奇形性の証拠はなかった。
ウサギを用いた2件の研究では、妊娠6～18日目に1,000μg/kg/日までの用量を用いたが、1件の研究では1,000μg/kg/日で吸収数が増加したものの、胎児毒性または催奇形性の証拠は認められなかった。
しかし、妊娠10日目に20または30mg/kgのミソプロストールをマウスに単回投与した最近の研究では、30mg/kgで吸収が増加し、生存している胎児に口蓋裂やその他の骨格異常の発生が増加した。妊娠中のミソプロストール曝露と先天性奇形との関連は、胎児への血液供給の障害に起因するかもしれない。ヒトのデータのレトロスペクティブ分析でも、妊娠中のミソプロストール曝露と先天性奇形との関連があると判断された。発がんおよび突然変異誘発
ミフェプリストン
ミフェプリストンは、in vitroとin vivoの両方の試験で遺伝毒性が試験された。遺伝毒性の証拠はなく、発がん性試験は実施されなかった。ミソプロストール
ミソプロストールは、in vitroとin vivoの両方の試験で遺伝毒性が試験され、遺伝毒性の証拠は示されなかった。ミソプロストールの発がん性の可能性は、マウスとラットの両方で評価されました。いずれの種においても発がん性の兆候は見られなかった。光毒性
ミフェプリストン
ミフェプリストンは、Balb/c 3T3線維芽細胞において、試験条件下での溶解限界である8μg/mLの濃度まで試験したが、光毒性の証拠は観察されなかった。
