Drugs.comのMisoprostolの項
Misoprostol: Uses, Dosage, Side Effects & Warnings - Drugs.com
Misoprostol (Cytotec) Use During Pregnancy
薬による中絶の追加薬としての使用には全く触れられていません。
そこでoff-label use of misoprostolを探してみました。2015年のオーストラリアの論文が見つかりました。適用外処方であるために自費負担が生じていますが、日本のようにすべて自費負担の国の場合は、この問題は起こりませんね。
Off-label use of misoprostol in gynaecology - PMC
Facts Views Vis Obgyn. 2015 Dec 28; 7(4): 261–264.
Published online 2016 Jan 12.
Off-label use of misoprostol in gynaecology
JV Turner, S Agatonovic-Kustrn, and HRG Ward
仮訳します。
概要
医薬品の臨床使用は、特定の臨床適応症、投与経路、投与量、集団に対して承認されている。登録された医薬品の適応外処方は、これらのパラメーターの範囲外で行われ、公表された臨床試験やレビューから得られた十分なエビデンスだけでなく、薬理学や生理学によって正当化される場合がある。ミソプロストールとミフェプリストンの併用は、妊娠可能年齢の女性における医学的な妊娠中絶のために、最近オーストラリアで登録された。流産と妊娠中絶の両方の子宮排出におけるミソプロストールの有効性と安全性については、十分な臨床的エビデンスがあります。子宮に対するミソプロストールの薬理学的効果と、早期流産と妊娠中絶の両方における臨床転帰は同等です。オーストラリアでは、ミソプロストールによる流産の医学的管理は適応外で行われています。妊娠初期の流産を訴える女性には、ミソプロストールの使用が承認されていない適応症であることを明確に伝えなければなりません。このことは、適応外の治療であることや、助成金を受けていない薬にかかる可能性のある費用など、第一期流産の薬による中絶と比較した場合の管理における不公平の問題を提起するものである。臨床医はまた、不利な結果が出た場合に、医学的な争議に耐えられるようなエビデンスに基づいたプロトコールを使用するよう注意しなければならない。キーワード 流産、医学的妊娠終了、MTOP、中絶、ミフェプリストン、公平性
はじめに
医薬品製品情報（Drug Product Information: PI）には、オーストラリアで治療用品局（Therapeutic Goods Administration：TGA）により承認された医薬品の臨床使用に関する詳細が記載されている。これには、臨床適応症、投与経路、投与量、集団が含まれる。PIに含まれる情報は、これらの各領域における医薬品の使用を裏付ける臨床試験から得られたものです。しかし、承認された適応症に関連する薬剤の薬理学に基づき、PIに記載されていない他の病状の治療も合理化されることがある。適応外処方は、PIに記載されていない1つ以上の基準に対して薬剤が処方される場合に行われ、そのような場合、病態や集団に対する適切な用量、薬物動態／薬力学、潜在的な副作用に関する情報は、PIや消費者向け医薬品情報（Consumer Medicines Information：CMI）には記載されていないことがある。とはいえ、適応外処方は、臨床試験や系統的な文献レビューから得られた質の高いエビデンスによって正当化される場合があり、一般臨床や専門医の臨床で受け入れられている例も数多くある。例えば、最近までミソプロストールは上部消化管（GI）潰瘍の治療と予防にのみTGAによって承認されていた。ミソプロストールは、オキシトシンとの併用で効果的な出血予防とコントロールが実証されているため、産科では一般的に、管理アルゴリズムの一部として分娩後出血の治療に適応外で使用されている（Tuncalp et al.） 流産と中絶の両方において、妊娠している子宮の内容物を排出するために婦人科でミソプロストールを使用するためのレジームも記載され（Gomez Ponce de Leonら、2007年）、評価されている（Dodd and Crowther、2010年）。最近、ミソプロストールは、妊娠可能な年齢の女性の妊娠を終了させるために、ミフェプリストンと併用することがオーストラリアで承認された。
薬理学
ミソプロストール（15-デオキシ-16-ヒドロキシ-16-メチルPGE1）は経口活性の合成プロスタグランジンE1（PGE1）メチルエステルアナログである。経口投与後、ミソプロストールは速やかに脱エステル化し、生物学的に活性な形態であるミソプロストール酸に変化する。ミソプロストールには4つの主な作用がある。胃腸細胞保護作用（承認された治療適応）、子宮強壮作用、下痢と腹痛で、これらは副作用とみなされる。細胞保護作用は主に局所接触によるもので、胃酸分泌を抑制し、粘膜および粘膜下層の浮腫を誘発し、両層の厚さを増加させる。子宮強壮作用は、子宮平滑筋の受容体への結合を必要とし、経口投与後に全身的に介在する。腹痛、下痢および鼓腸は、おそらく放出されたミソプロストール酸にさらされた結果であり、ミソプロストール酸の血漿中ピーク濃度の時期および大きさとよく相関している（Daviesら、2001年）。ミフェプリストン（RU-486としても知られる）は合成抗プロゲスチン・ステロイドで、グルココルチコイドおよびプロゲステロン受容体に対する親和性が高く、アンドロゲン受容体に対する親和性は弱い。ミフェプリストンは、プロゲステロンの2倍の親和性でヒト子宮プロゲステロン受容体に結合することにより作用し、プロゲステロンの子宮内膜および子宮筋層への作用効果を競合的に阻害する。状況によっては、プロゲステロンがない場合、ミフェプリストンはプロゲステロンアゴニストとしても作用することがある（Robbins and Spitz, 1996）。細胞レベルでの作用機序は非常に複雑で、さまざまな仮説が提唱されている。妊娠中、ミフェプリストンはプロスタグランジンの収縮誘導作用に対して子宮筋層を感作する（Swahn and Bygeeman, 1988）。妊娠初期にミフェプリストンを投与すると、子宮収縮が規則的になり、プロスタグランジンに対する感受性が高まる。さらに、高濃度のプロゲステロンでは、ミフェプリストンによる十二指腸プロゲステロンレセプターの遮断により、子宮内膜へのプロゲステロンの支持が失われ、子宮出血と胎盤機能の崩壊につながる。また、妊娠初期の作用には、子宮頸管抵抗性の低下、子宮頸管の拡張と開放が含まれる。
ミフェプリストンの登録
ミフェプリストンは1988年にヨーロッパで薬による中絶のために初めて登録され、現在では世界中の多くの国で登録されている。1996年から2005年まで、オーストラリアではミフェプリストンは「制限付き商品」に分類され、連邦保健大臣の書面による承認がなければ輸入することができなかった。2006年、2005年治療品修正法案（RU486の承認に関する大臣責任の廃止）が議会で可決され、登録申請が行われた場合、TGAがミフェプリストンの有効性、安全性、品質を評価できるようになった。ミフェプリストンはオーストラリアでは未承認薬のままであった。しかし、1989年に制定されたTherapeutic Goods Act 1989の規定により、海外で承認され使用されているが、オーストラリアでは現在入手不可能な医薬品の輸入と使用が許可され、公認処方医が入手できるようになった。
2012年、ミフェプリストン（Therapeutic Goods Administration, 2014）は、妊娠可能な年齢の女性の薬による中絶のために、ミソプロストール（Therapeutic Goods Administration, 2012）と併用することが承認された。処方は、製薬会社が実施する女性の健康に関する研修を受け、特定の処方プログラムに登録した臨床医に限定されている。使用適応は：1. 妊娠63日までの発育中の子宮内妊娠の医学的終結（プロスタグランジンアナログとの順次併用）、2．妊娠第1期以降の医学的理由による妊娠の終結に適応のある登録プロスタグランジンアナログの作用の準備。
臨床使用とガイドライン
ミフェプリストンとミソプロストールの併用は、妊娠初期の中絶に広く使用されていることが報告されており、多くのレビューの対象となっている（Kulier et al.ら、2011；Raymond et al.、2013）。この組み合わせは臨床において許容可能な安全性プロファイルを有しており（Goldstone et al., 2012; Cleland et al.、2013）、オーストラリアでこれらの薬剤が正式に登録される以前から、外来や自宅での中絶のための管理投与も成功している（de Costa et al., 2007; Mulligan and Messenger, 2011）。一方、不完全な中絶、敗血症、死亡を含む重大な有害事象がすべて報告されている（Murray and Wooltorton, 2005; Goldstone et al.） Royal Australian and NewZealand College of Obstetricians and Gynaecologists (RANZCOG, 2012)の勧告では、「ミフェプリストンの投与から妊娠の終了まで、適切な救急医療（この責任を引き受けているサービス）をすぐに利用できないような隔離された場所やアクセスしにくい場所では、薬による中絶を行うべきではない」とされている。
ミフェプリストンとミソプロストールを用いた薬による中絶の適切な体制については、まだ議論がある。PIによれば、ミソプロストールの錠剤は経口投与することになっている。ある大規模なシステマティック・レビューでは、経口投与よりも膣投与の方が臨床転帰が良好であり、ミソプロストールの舌下投与や頬投与よりも膣投与の方が副作用が少ないという結果が出ている（Kulier et al.） 現在、オーストラリアで承認されているミフェプリストンの用量は200mgであるが、米国では600mgのミフェプリストンの使用がFDA（食品医薬品局）により承認されている（Creinin et al.） 国際産科婦人科連合（FIGO）のガイドラインでは、ミフェプリストン200mgのみを推奨しており（Faúndes, 2011）、これは最近のエビデンスでも支持されている（Raymond et al.） 今後も投与レジメンの研究が続けられ、妊娠期間ごとに推奨される投与量、投与頻度、投与経路を決定するさらなるエビデンスが得られると思われる。
流産に対するミソプロストールの適応外使用
早期（流産）および後期妊娠喪失の医学的管理は、ミソプロストールで達成できることがある。第1期流産の管理に対するミソプロストールの広範な使用は、世界的に質の高いエビデンスによって支持されている（Gomez Ponce de Leon et al.、2007；Neilson et al.、2013）。ミソプロストールは忍容性が高く、副作用と安全性プロファイルも許容範囲内である。残念ながら、推奨される治療レジメンはまだほとんど統一されていないが、低用量が臨床的にも心理学的にも良い結果をもたらす可能性があるという証拠が増えつつある（Barcelo et. al、2012；Petersen et. al、2013）。ミソプロストールは臨床的に流産管理に有効であり、他の方法よりも費用便益があり、保管、投与レジメン、投与経路の観点から汎用性がある。しかし、承認された中絶のための使用と、流産管理のための適応外使用の間には明らかな格差がある。これらの状況に関わる生理学的・薬理学的メカニズムは直接比較可能であると考えられるが、ミソプロストールの承認された使用という目的においては、これらは異なるものとして捉えられている。
このことは、医学的管理が望ましい第一期流産を呈する女性に対処する際に、多くの問題を提起する。適応外処方は、PI/CMIに記載されているような承認された適応による処方ではないことを、臨床医が女性に伝える必要がある。ミソプロストールによる治療の根拠は、この治療法の安全性と適用可能性を安心させるために、利用可能なエビデンスを参照して説明されるべきである（Gazarian et al.） ミソプロストールの副作用やPI/CMIからの追加情報については、その情報が特に妊娠中絶に適用されるものであるが、女性の状況に対して推測されるものであることに留意しながら、説明することができる。
適切な情報を得たこの女性は、妊娠中絶を希望する人にはその必要がないのに、自分にはミソプロストールの助成金対象外の費用が発生する理由に疑問を持つかもしれない。また、このような個人的な費用や「適応外」治療と呼ばれるものに対する疑問から、医学的管理を行うことをためらうようになるかもしれない。ミソプロストールによる管理は、流産を取り巻く臨床的、感情的状況を考慮すると、できるだけ早く開始すべきである。医学的管理が遅れると、救急外来での受診や緊急手術の必要性が著しく増加することが示されている（Torre et al.） また、内科的管理を全く受けず、外科的管理を選択することもある。不完全流産や必然的流産のような状況では、内科的管理と外科的管理のコストが低いことから（Rausch et al、2012年）、医療システムの負担が増加する可能性があり、その後の妊娠における早産のリスクも増加する（Lemmers et al、2016年）。
臨床医も、ミソプロストールによる第1期流産の管理には慎重であるべきである。正式なガイドラインが存在しないため、適応外処方を行う際には、十分なエビデンスに裏付けられた強固なプロトコールを選択するよう注意しなければならない（Creinin et al.） 国公立病院では、可能であれば、州全体の政策とまではいかなくても、地方や地区レベルで承認されたプロトコールを導入すべきである。民間の臨床医や組織も、査読や法的な挑戦に耐えうる信頼できるシステムを利用できるようにすべきである。エビデンスに基づいたレジメンからの逸脱は、有害な結果や事象が発生した場合に、臨床医や医療機関を医事法上の争いに晒すことになりかねない。
ミソプロストールの有用性は、オーストラリアでは婦人科領域での適用性が高いため、疑問視されていない（Krishnan et al.） しかし、ミソプロストールの適応症と適応外使用に関する微妙な点は、現代の産婦人科における透明性とエビデンスに基づく要件を考慮すると、十分に注意を払う必要がある。
