6月から始まったこのやりとり。8月11日には「ミソプロストールの有効成分毒薬指定」にまで進展しました。
（１） 2023年 6 月 8 日
共産党の倉林明子議員の計らいで、厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課の松下俊介審査調整官ほか 1 名による「経口中絶薬（メフィーゴパック）の承認について」のオンライン講義を受けた。
私は先に、メフィーゴパックが「劇薬」に指定された理由とその科学的根拠を説明してほしいと伝えたが、彼は動物実験の結果だとぼやくだけで、それ以上は製薬会社の「企業秘密」なので答えられないという。さらに尋ねると、「宿題」に対する返事を後日メールで送ると約束してくれた。
——入れ違いに届いたラインファーマ社からの問い合わせへの回答——
Date: 2023年6月9日(金) 16:52
Subject: お問い合わせありがとうございました。
お問い合わせありがとうございます。
劇薬していの背景は、既に別の効能・効果でサイトテック錠の商品名で承認されているミソプロストールが劇薬指定されていることから、ミフェプリストン及びミソプロストールからなるメフィーゴ(r)パック（商品名）も劇薬指定となりました。
今後ともどうぞよろしくお願い申し上げます。*********************************
ラインファーマ株式会社
Web: https://www.linepharma.co.jp*********************************
（２） 6月 13 日、厚生労働省の担当者は倉林議員の秘書を通じて次のような返事を送ってきた。
＜宿題＞
厚労省が子宮出血や感染症がひどいと警告している根拠を教えてください。
＜回答＞
国内の第Ⅲ相臨床試験で報告された子宮出血や感染症の症例、海外の安全性情報（副作用報告等）を踏まえ、添付文書での注意喚起が必要と判断しました。
詳細は、審査報告書の「7.R.2.2 子宮出血」（ p.55 ～）及び「 7.R.2.3 感染症」（ p.62 ～）を参
照されたい。
(メフィーゴパックのレビューレポート https://www.pmda.go.jp/drugs/2023/P20230501001/841049000_30500AMX0
0126_A100_1.pdf）
メフィーゴパックのレビューレポートの「7.R.2.2 子宮出血」の最終結論部分(p.61-62）：
以上の適切な安全対策を講じた上であれば、本邦で本剤を外来で使用する場合でも、本剤投与後の子宮出血を臨床的に大きな問題とならない程度に管理できるものと判断する。
メフィーゴパックのレビューレポートの「 7.R.2.3 感染症」の最終結論部分(p.64）：
以上の国内外におけるミフェプリストン及びミソプロストール投与時の感染症関連事象の発現状況から、本剤の投与を受けた者では、稀に子宮内の局所感染から中毒性ショック症候群や敗血症等の重篤な全身性感染症が発現する可能性が示唆され、なかには死亡例が報告されていることを踏まえると、添付文書において、敗血症や中毒性ショック症候群等の重篤な全身性感染症が発現する可能性があり、死亡に至った症例も報告されていること、及び本剤の投与を受ける者に対して、感染症が疑われる症状が認められた場合には必ず処方医療機関に連絡するよう指導することを注意喚起する必要があると判断する。また、子宮出血に対するリスク最小化策と同様、感染症に関しても、処方医療機関には、本剤の投与を受けて異常が認められた者からの連絡を常時受け付け、必要に応じて外科的処置等の適切な対応が可能な体制が構築されている必要があることに加え、医療機関への連絡や緊急時の対応をしやすいようにカード形式の資材を作成して本剤の投与を受けた者に携帯させるといった対策が実施される必要があり、以上の注意喚起を含めたリスク最小化策が適切に実施されれば、本剤投与後の感染症について、本邦で本剤を外来で使用する場合でも臨床的に許容可能な程度に管理可能と判断する。
（３） 6月 13 日、倉林議員の秘書を通じて、厚労省の担当者に以下のメッセージを送った。
＜当方からのメッセージ＞
厚生労働省から届いた質問の内容は、私が意図したものではありません。再度ご回答をお願いします。
＜宿題＞
厚生労働省がメフィーゴパックを劇薬 と指定した根拠となる資料を示してほしい。
（４） 6月 16 日、厚労省担当者は以下のようにメールで回答してきた。
ミフェプリストンについて
胚・胎児発生試験の結果から、ミフェプリストンの無毒性量は、マウスで0.5mg/kg/ 日、ラットで 0.5mg/kg/ 日、ウサギで 0.25mg/kg/ 日であり、これらのヒト等価用量は臨床用量（体重 50kg で 4mg/kg/ 日）より低い。これらのヒト等価用量は、臨床用量（ヒトの体重が 50kgの場合、 4mg/kg/ 日）よりも低い。
(メフィーゴパック薬剤インタビューフォーム「 ⅨⅨ．毒性試験 ( 生殖発生毒性試験」 p.85 参照）
インタビューフォーム「 ⅨⅨ．毒性試験 ( 生殖発生毒性試験」 ：
(5) 生殖発生毒性試験
ミフェプリストン
① 雌ラット受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験
雌SDラットにミフェプリストンを0.5 mg/動物/日（約2.5 mg/kg/日）の投与量で交配8日前から24日間投与し、最終投与日の翌日に妊娠状態が評価された84)。対照群と比較して交尾動物数及び妊娠率への影響はみられなかったが、妊娠ラット1例当たりの着床数は有意に減少した。
Tamuraらは、雌SDラットにミフェプリストンを0、0.8、4又は20 mg/kg/日の投与量で交配2週間前から妊娠7日まで投与する雌受胎能試験を実施した85)。20 mg/kg/日群で腟粘膜の持続的な角化がみられ、性周期が停止した。20 mg/kg/日を全期間投与した群は、10/10例交尾したが、全例が不妊であった。20 mg/kg/日を交配前のみに投与した群では、10/10例交尾し、妊娠動物数は6/10例で、着床前胚損失率の増加がみられた。20 mg/kg/日を交尾後に投与した群の妊娠動物数は0/10例であった。
4 mg/kg/日群の交配前投与群では、交尾動物数、妊娠動物数及び吸収胚数に影響はみられなかったが、全期間及び交尾後投与群では、着床後胚損失率が増加した。性周期の停止、妊娠動物数及び着床数の減少、並びに吸収胚数の増加はミフェプリストンの薬理作用によるものであるため、20 mg/kg/日が無毒性量と考えられた。
ミソプロストール
ミソプロストールを投与された妊婦の子どもで先天異常のリスクが増加したという報告がある。
(「 VII I. 安全性（使用上の注意）」参照。メフィゴパック薬剤問診票 P71 「特定の背景を有する患者への注意 ( 妊婦の女性」を参照）
ミソプロストールを含有するサイトテック錠も劇薬に指定されています。
(メフィゴパック薬剤問診票
https://www.info.pmda.go.jp/go/interview/1/841049_249910AX1028_1_1F.pdf
★上記URLはメフィーゴパックのインタビューフォームにリンクされており「薬剤問診票」は見当たらなかった。
（５） 6月 16 日 上記を受け、厚生労働省の担当者に再度以下のように質問した：
説明がよくわからなかったので、以下の質問に答えてください。
a. 最後の ① の下線部では、無毒性量は 20mg/kg/ 日なので、 4mg/kg/ 日（つまり体重 50kgの人にミフェプリストンを 200mg 投与した場合の値）は無毒性量より少ない、つまり「無毒性」とみなされるのでは？
b. は「反復投与」の実験であるが、ヒトの臨床ではミフェプリストンは 1 回しか投与されず、女性は何度も反復投与されるべきではない。そうであれば、ヒトの投与量に準じ、すべての動物に 4mg/kg を 1 回だけ服用させた結果と比較した方が良いの ではないか？
c. さらに、 ② は胚・胎児への影響を見る実験なのに、なぜ急に「母動物に無毒な量」にするのか理解できない。これはどこから来るのでしょうか？また、「母動物への毒性」とはどののか理解できない。これはどこから来るのでしょうか？また、「母動物への毒性」とはどのようなケースを想定しているのでしょうか？ようなケースを想定しているのでしょうか？
（６） 6月28日に厚労省の担当者から届いた回答は以下の通りである。
（a, b）
生殖発生毒性試験の目的は、ヒトでのリスク評価に資する情報となる哺乳類の生殖発生に対する医薬品の影響を明らかにすることです。
曝露による即時的及び遅発的な作用を検出するためには、必要に応じて、一連の試験で完全なライフサイクル（即ち、受精から次世代の受精までの期間）を通じて観察する必要があります。
したがって、①（雌ラット受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験）だけでなく、②（マウス、ラット及びウサギの胚・胎児発生に関する試験）など、１つの試験だけでなく一連の試験を通じて毒性を判断しています。
（c）
胚・胎児発生に関する試験の目的は、胎児器官形成期の妊娠雌動物に投与し、母動物及び胚・胎児の発生への有害作用を検出することです。
なお、母動物に対する主な毒性所見に体重増加抑制が見られました。
なお、どのような医薬品にも、不適正な使用により健康被害発生の恐れがあります。
医薬品の不適正な使用を防止する観点から、毒性試験のデータに基づき医療現場などで特に注意を払って管理する必要がある医薬品を毒薬や劇薬として指定していること、何卒ご理解いただければ幸いです。
（７） 7/2 厚労省担当者へ再質問
今回の回答についてより詳しくお聞かせください。
（a, b）
暴露による即時的及び遅発的な作用を検出するためには、必要に応じて、一連の試験で完全なライフサイクル（即ち、受精から次世代の受精までの期間）を通じて観察する必要があります。の回答について
中絶をすれば次世代は存在しませんので、存在しえない次世代が将来的に受精することを想定して試験を行うことの意義が理解できません。ご説明ください。
（c）
なお、母動物に対する主な毒性所見に体重増加抑制が見られました。
その「体重増加抑制」は人間に置き換えた場合、どの程度危険なものですか。
続いて、新たに２つ質問させてください。
① このたびのメフィーゴパックは、日本産婦人科医会が求めていた「プラグランディンと同程度の厳格な管理」よりも、さらに厳しい管理になったと聞いております。なぜ、プレグランディンよりも厳しい管理にすることになったのか、理由を教えてください。
②メフィーゴパックに関するパブリック・コメントが行われていた2023年2月に参考資料として掲げられていた「添付文書（案）」には、「劇薬」の表示はありませんでした。PMDAの令和 4年11月9日付の最終的な審査報告書にも、「劇薬」に指定することは承認の条件として挙げられていませんでした。
確かに、審査報告書に添付されていた専門協議及びその後の機構における審査報告(2)には「劇薬」に相当するとの判断が示されていました。しかし、仮にこの判断が採用されていたのだとすれば、2022年11月9日の審査報告書にも、2023年2月のパブリック・コメント時の「添付文書（案）」にも、「劇薬」に指定する旨が示されていたはずです。それがなかったのは、この時点では「劇薬」ではないと判断されていたのだとしか考えられません。
いったん「劇薬ではない」と判断していたのに、最終的に「劇薬」として承認することになった理由を教えてください。
（８） 7/13 厚労省担当者へ追加質問
7月2日にお送りした質問（ご回答a,bとcへの疑問ならびに①と②）にまだご回答いただけておりませんが、追加で２つ質問させてください。
③ご存じのとおり、このたび承認されたメフィーゴパックの第二剤にあたるミソプロストールは、全く同じ成分のものがサイトテック（胃潰瘍等の治療薬）という製品としてすでに日本でも承認され、使われております。ところが、サイトテックの医薬品インタビューフォームを確認したところ、この薬の成分である「ミソプロストール」は劇薬ではなく「毒薬」に分類されておりました。しかし、どちらのミソプロストールも、主成分とその容量には全く違いがありません。この齟齬をどのように理解すればいいですか？ また、このたびメフィーゴパックのミソプロストールが「劇薬」となったことで、サイトテック（ミソプロストール）の指定が「毒薬から劇薬へ」と変わることはありえますか？ ないとしたら、なぜですか。
④上記と関連しまして、後者の「ミソプロストール」が「毒薬」という分類になっていることで、たとえば適用外使用が妨げられるなど、なにか不都合は生じますか？
中期中絶薬プレグランディン膣坐剤の医薬品インタビューフォームによると、日本産婦人科医会（以下、医会）が、薬の承認時には認められていなかった「妊娠中期の子宮内胎児死亡」への「適用外使用」を追加で認めたことが記載されています。この薬も、メフィーゴパック同様に医会のみが使用できる薬となっています。つまり、医会さえ承認すれば、適用外使用が認められると考えてよろしいですね。
世界では、メフィーゴパックの二剤を使用しても流産が完了しない場合、サイトテック（ミソプロストール）を追加投与すれば流産が完了する事例が増えることが知られています。メフィーゴパックで中絶に失敗した場合に、すぐに外科的処置をするよりも、ミソプロストールを追加投与する方が、女性に対する介入とリスクは少なくなり、コストも下がります。国民の健康と尊厳を守るためにも、ミソプロストールの追加使用を適用外使用として認めるよう、医会に働きかけることはできませんか。
（９） 8/10 厚労省担当者から私宛のメール
＜回答＞
（a, b）暴露による即時的及び遅発的な作用を検出するためには、必要に応じて、一連の試験で完全なライフサイクル（即ち、受精から次世代の受精までの期間）を通じて観察する必要があります。（厚労省回答）
中絶をすれば次世代は存在しませんので、存在しえない次世代が将来的に受精することを想定して試験を行うことの意義が理解できません。ご説明ください。 （塚原質問）
（c）なお、母動物に対する主な毒性所見に体重増加抑制が見られました。（厚労省回答）その「体重増加抑制」は人間に置き換えた場合、どの程度危険なものですか。（塚原質問）
劇薬は、少量でも毒性を有するため、他の医薬品と取り間違えると重大な事故につながる可能性があることから、他の医薬品等とは区別して保管するようにと定めるものです。
なお、より毒性の高い毒薬の場合は、鍵のかかる場所に保管することで、他の医薬品との取り違いが起きないよう厳重に管理します。
したがって、劇薬の指定については、その効能・効果や適用患者には拠らずに、毒性の強さを指標として判断しております。
妊娠時の体重増加は、母体自体の体重に加え、胎児体重の増加を反映したものであり、妊娠時の体重増加抑制は母体の状態悪化のみならず、胎児の生育不良や胚致死を反映している場合があります。
①このたびのメフィーゴパックは、日本産婦人科医会が求めていた「プラグランディンと同程度の厳格な管理」よりも、さらに厳しい管理になったと聞いております。なぜ、プレグランディンよりも厳しい管理にすることになったのか、理由を教えてください。（塚原質問）
薬事・食品衛生審議会薬事分科会において製造販売後の管理方法について議論された結果、適切な使用体制の在り方が確立されるまでの当分の間、入院可能な有床施設で入院または外来で使用することや流通・使用管理の徹底の必要性が指摘されたためです。
②メフィーゴパックに関するパブリック・コメントが行われていた2023年2月に参考資料として掲げられていた「添付文書（案）」には、「劇薬」の表示はありませんでした。PMDAの令和4年11月9日付の最終的な審査報告書にも、「劇薬」に指定することは承認の条件として挙げられていませんでした。確かに、審査報告書に添付されていた専門協議及びその後の機構における審査報告(2)には「劇薬」に相当するとの判断が示されていました。しかし、仮にこの判断が採用されていたのだとすれば、2022年11月9日の審査報告書にも、2023年2月のパブリック・コメント時の「添付文書（案）」にも、「劇薬」に指定する旨が示されていたはずです。それがなかったのは、この時点では「劇薬」ではないと判断されていたのだとしか考えられません。 いったん「劇薬ではない」と判断していたのに、最終的に「劇薬」として承認することになった理由を教えてください。 （塚原質問）
毒薬及び劇薬の指定は薬事・食品衛生審議会の意見を聴いて行われるものであり、御指摘の劇薬非該当との判断はしていません。
③ご存じのとおり、このたび承認されたメフィーゴパックの第二剤にあたるミソプロストールは、全く同じ成分のものがサイトテック（胃潰瘍等の治療薬）という製品としてすでに日本でも承認され、使われております。ところが、サイトテックの医薬品インタビューフォームを確認したところ、この薬の成分である「ミソプロストール」は劇薬ではなく「毒薬」に分類されておりました。しかし、どちらのミソプロストールも、主成分とその容量には全く違いがありません。この齟齬をどのように理解すればいいですか？また、このたびメフィーゴパックのミソプロストールが「劇薬」となったことで、サイトテック（ミソプロストール）の指定が「毒薬から劇薬へ」と変わることはありえますか？ないとしたら、なぜですか。（塚原質問）
メフィーゴパックのインタビューフォームの記載に誤りがあり、ラインファーマに指摘して修正しています。
正しくはミソプロストールの有効成分は毒薬です。
御指摘いただきありがとうございます。
④上記と関連しまして、後者の「ミソプロストール」が「毒薬」という分類になっていることで、たとえば適用外使用が妨げられるなど、なにか不都合は生じますか？
中期中絶薬プレグランディン膣坐剤の医薬品インタビューフォームによると、日本産婦人科医会（以下、医会）が、薬の承認時には認められていなかった「妊娠中期の子宮内胎児死亡」への「適用外使用」を追加で認めたことが記載されています。この薬も、メフィーゴパック同様に医会のみが使用できる薬となっています。つまり、医会さえ承認すれば、適用外使用が認められると考えてよろしいですね。
世界では、メフィーゴパックの二剤を使用しても流産が完了しない場合、サイトテック（ミソプロストール）を追加投与すれば流産が完了する事例が増えることが知られています。メフィーゴパックで中絶に失敗した場合に、すぐに外科的処置をするよりも、ミソプロストールを追加投与する方が、女性に対する介入とリスクは少なくなり、コストも下がります。国民の健康と尊厳を守るためにも、ミソプロストールの追加使用を適用外使用として認めるよう、医会に働きかけることはできませんか。（塚原質問）
プレグランディンの効能・効果である「妊娠中期における治療的流産」に、妊娠中期の子宮内胎児死亡への使用は包含されるため、承認された効能・効果の範囲内であり、適応外使用ではないと認識しています。
医薬品の適正使用を進める観点から、適応外使用は薬事承認されていない使用方法であり、行政側から働きかけることは困難です。
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参考
メフィーゴパック審査報告書（パブリックコメント時に開示されたもの）
https://public
comment.e gov.go.jp/servlet/PcmFileDownload?seqNo=0000255217
メフィーゴパック添付文書（案）（パブリックコメント時に開示されたもの）
https://public
comment.e gov.go.jp/servlet/PcmFileDownload?seqNo=0000255218
