Mifepristone-misoprostol – change to listing – EML
WHO Model Lists of Essential Medicines
eEML - Electronic Essential Medicines List
2カ月前に更新されたそうです。
2021年10月1日に、更新された2021年WHOモデルリスト（必須医薬品）が発表されました。
本ウェブサイトは、2021年の勧告を含むように更新中ですので、ご理解のほどよろしくお願いいたします。
それまでの間、勧告の詳細とWHOモデルリストの必須医薬品および小児用必須医薬品は、WHOのウェブサイト、必須医薬品の選択と使用に関する専門家委員会（who.int）でご覧いただけます。
たしか2年に1回の更新のはず。中絶薬Mifepristone-Misoprostolについては、今回の更新で変化はありません。Mife-Misoは、2005年に補完リスト（complementary list）入り、2019年にコアリスト（core list）に移管され、セクション22:リプロダクティブ・ヘルスとペリネータル・ケアの医薬品と名称変更されています。そのうち22.3セクションが子宮収縮剤で、その中にMife-Misoは位置付けられています。
eEML - Electronic Essential Medicines List
必須医薬品リスト（EML）のミフェ‐ミソのページ
Mifepristone-misoprostol – リスト掲載の変更 – EML
Mifepristone-misoprostol ATC Code: G03XB01,
G02AD06
提案
本申請では、ミフェプリストン-ミソプロストールの現在のEMLリストに対する以下の変更を要求した。
◆補完的リストからコア・リストへの移行。
◆厳重な医学的管理が必要」という注釈の削除。
◆「国内法で認められている場合、文化的に受け入れられる場合」という枠内の文章を削除。
◆ミフェプリストンとミソプロストールの同梱包装の追加。申請者
WHO Department of Reproductive Health and ResearchWHO Technical Department
Reproductive Health and Researchより詳しく。
専門家委員会の勧告
専門家委員会は、ミフェプリストンとミソプロストールを補完的な製品から EML のコアリス トに移行させ、安全かつ効果的な使用には医師の厳重な監視は必要ないという強力なエビデンスに基づ いて、医師の厳重な監視が必要であるとの記述を削除することを推奨しました。また、委員会は、ミフェプリストンとミソプロストールのコンビ包装をEMLのコアリストに追加することを推奨しました。専門家委員会は、必須医薬品の選択と使用に関する技術的ガイダンスをWHOに提供することがその役割と責任であることを想起し、「国内法の下で許可され、文化的に受け入れられる場合」という記述に対する助言を提供することにはその権限が及ばないことに留意した。
背景
ミフェプリストン-ミソプロストールは、2005年から薬による中絶のためにEMLに登録されています。委員会は、緊密な医師の監督が必要であることを注記した上で、補完的なリストに掲載することを推奨しました。事務局長は、委員会の勧告を検討するにあたり、ミフェプリストン-ミソプロストールのリスクとベネフィットについて、委員会に明確な説明を求めました。その後、事務局長は、ミフェプリストン-ミソプロストールをEMLに掲載することを承認する決定を下しましたが、その際、"国内法で許可されており、文化的に受け入れられる場合 "という追加の注釈を付けました。今回の申請では、ミフェプリストン-ミソプロストールのEMLへの掲載について、以下の変更が求められています。- 緊密な医師の監督を必要とする」という注釈の削除 - 「国内法で認められ、文化的に許容される場合」という枠線の削除 - ミフェプリストンとミソプロストールのコンビ包装の追加。
公衆衛生上の関連性
過去20年間で中絶の管理は大きく進歩しましたが、2010年から2014年の間に世界で毎年行われた5,570万件の中絶のうち、新しい安全性の分類によると、3,060万件（54.9％）が安全とみなされ、1,710万件（30.7％）が安全性が低いと分類され、800万件（14.4％）が最も安全性が低いとみなされました。安全でない中絶のうち2,430万件（97％）は、低・中所得国（LMICs）で発生しています（1）。LMICsでは、年間約700万人の女性が安全でない中絶の結果として病院に入院しています(2)。世界的には、妊産婦死亡の4.7～13％が危険な中絶によるものとされています(3)。
利点
ミフェプリストン-ミソプロストールの臨床効果に関するエビデンスは、2005年の最初のリストアップ時に評価されました(4)。最新のエビデンスは、2018年にWHOが発表した中絶の医学的管理に関するガイドラインの作成過程で検討され、ミフェプリストン-ミソプロストールの有効性、安全性、許容性を引き続き支持しています(5)。ミフェプリストン-ミソプロストールの医療行為の少ないサービス提供に対する支持は、多くのWHOガイドライン、臨床ガイダンス、システマティックレビューに存在しています（5-11）。具体的には、WHO 2015 Health worker roles in providing safe abortion care and post-abortion contraception（安全な中絶と中絶後避妊を提供する医療職の役割） (7)と2018 Medical management of abortion guidance（中絶の内科的管理ガイダンス） (5)では、ミフェプリストン-ミソプロストールの投与には、直接の医学的監督や専門的なケアは必要ないと述べています。WHOは、妊娠している人には、妊娠継続の兆候がある場合やその他の医療上の理由から、情報を提供し、医療機関へのアクセスを提供すべきであると勧告しています（5、7、8、12）。一人のヘルスワーカーが全てのパッケージを提供することも可能ですが、サブタスクを異なるヘルスワーカーが異なる場所で行うことも同様に可能です。現在の処方法では、専門的な診断や治療は必要ないとされています(6)。ケアを提供するためには、一般的に、正しい用量の高品質なミフェプリストンとミソプロストールへのアクセス、それらの使用方法に関する指示（妊娠年齢の測定を含む）、合併症（例えば、非常に大量の出血および／または長期にわたる出血の場合）を認識する方法と助けを求める場所に関する情報が必要です。超音波検査はルーチンには必要でなく(5-8)、抗生物質の定期的な使用や性感染症の検査も推奨されません。診断されていない子宮外妊娠、多量の持続的な出血、および／または自力では排出されない妊娠生成物の残留がある場合、妊娠者はより高度な医療機関に紹介しなければならないこともありえます（6-8）。子宮口12週未満の妊娠に対する薬による中絶を安全かつ効果的に行うことができるのは、補助看護師、補助助産師、看護師、助産師、準臨床医、上級準臨床医、非専門医、専門医などの医療従事者であることがエビデンスに基づいて示されています（5-9, 13-17）。すべてのプライマリーケアの医療サービス提供地点には、病歴聴取、両眼・腹部検査の実施に関 する訓練を受けた有能なスタッフ（幹部に関わらず）を配置し、万一合併症が発生した場合に対処で きる高次施設および／または医療提供者との紹介ネットワークを構築することが推奨されます。申請書には、ミフェプリストンとミソプロストールのコンビ包装の望ましい利点として、一貫した明確な投与量で品質が保証された製品を確実に入手できることが挙げられています。キルギスの中堅医療従事者による薬による中絶と中絶後の避妊に関する最近の研究では、助産師と家庭看護師が、コンビ包装されたミフェプリストン-ミソプロストールを用いて内科的中絶を提供するためのトレーニングを行いました(18)。その結果、訓練を受けた助産師や看護師が安全かつ効果的に薬による中絶を行うことができることが証明されました。この研究では、コンビ包装のミフェプリストン-ミソプロストールと、個別包装された薬との比較をおkなっていませんいが、著者らは、キルギスにおける安全な中絶の規模拡大を促進するための戦略として、高品質のコンビ包装されたミフェプリストン-ミソプロストールの登録と市場での入手を推奨しています。
有害性
ミフェプリストン-ミソプロストールの安全性に関するエビデンスは、2005年の最初の掲載時に評価されました(4)。最近発表された米国での安全性に関するデータでは、ミフェプリストンに関連した死亡率は0.00063%と報告されています(19)。世界中の423,000人以上を対象としたミフェプリストン-ミソプロストールによる薬による中絶を含む研究では、ミフェプリストン使用後の入院、輸血、重篤な感染症などの非致死的な重篤な有害事象の発生率が非常に低い（0.01～0.7%）ことが報告されています（19）。さらに、妊娠70日までにミフェプリストンとミソプロストールを用いた薬による中絶を行った30 966人の臨床試験参加者のデータを含む重篤な有害反応のプール分析では、地域による重篤な有害反応の発生率や種類の違いは見られませんでした（20）。重篤な有害反応の発生率は、試験参加者の0.5％未満で、感染症、敗血症、長期にわたる大量出血・出血などの非典型的な症状が報告されました（20）。これらの事象は通常、永続的な後遺症を伴わない治療可能なものでした。安全な中絶ケアと中絶後の避妊における保健師の役割に関する2015年のWHO勧告では、最も一般的に経験される生命を脅かすことのない副作用は、プライマリーケアや外来環境で様々な医療従事者によって管理できることが強調されています（7）。中堅医療従事者による薬による中絶の提供は、中絶プロセスの安全性や有効性に影響を与えないことを示唆する証拠があります（21）。医療提供者の直接の監督なしにミフェプリストン-ミソプロストールを用いた薬による中絶を自己管理することは、妊娠した人が適切な情報を持ち、希望または必要に応じて医療サービスにアクセスできるような特定の状況において推奨されます（5-7, 22）。
コスト／費用対効果
ミフェプリストンとミソプロストールの個別包装やコンビ包装の価格は世界的に異なります。中絶の法的地位、意欲的な販売者や流通業者、持続可能な市場の認識など、すべてが購入者のコストに影響します。市場の柔軟性は、個別包装とコンビ包装の両方の新製品が市場に増えていることによって規制されています。薬による中絶のための高品質なコンビ包装された医薬品へのアクセスが増えることで、価格が下がることが期待されています。申請書には、個別に購入した場合、薬による中絶1回分のミフェプリストンとミソプロストールの平均コストは4.19米ドルから10.03米ドルであるのに対し、コ・パッケージ製品のコストは3.75米ドルから11.75米ドルであると記載されています。
WHOガイドライン
WHO Safe abortion: Technical and Policy Guidance (6)は、2003年に初めて発行され、2012年に更新されました。このガイドラインには、臨床ケアに関する推奨事項が含まれているほか、安全な中絶を提供する上で考慮すべき政策、プログラム、医療システムについても言及しています。WHO Clinical Practice Handbook for Safe Abortion（安全な中絶のための臨床実践ハンドブック）（8）は、2014年に発行されました。このハンドブックは、安全な中絶を提供したり、安全でない中絶の合併症を治療したりするために必要なスキルやトレーニングを提供する事業者へのガイダンスとなっています。WHO Health worker roles in providing safe abortion and post-abortion contraception (7) は、2015年に発行され、中絶ケアの提供や薬による中絶の自己管理における様々な医療従事者の役割に関する推奨事項が含まれています。2018年に発行されたWHO Medical management of abortion（5）のガイドラインには、誘発された中絶の管理のための薬による中絶のレジメンに関する以下の推奨事項が含まれています。妊娠12週未満の人工妊娠中絶の医学的管理について、2018年のWHOガイドラインでは、200mgのミフェプリストンを経口投与し、その1～2日後に800μgのミソプロストールを経膣、舌下または頬側に投与する方法を推奨しています。ミフェプリストンとミソプロストールの使用間隔は、最低でも24時間が推奨されています（強い推奨、中程度の確実性の証拠）。妊娠12週以上の人工妊娠中絶の医学的管理について、2018年のWHOガイドラインでは、ミフェプリストン200mgを経口投与した後、1～2日後にミソプロストール400μgを3時間ごとに経膣、舌下、頬側に繰り返し投与することが提案されています。ミフェプリストンとミソプロストールの使用間隔は、最低でも24時間が推奨されています（弱い、条件付き、裁量的または適格な推奨、中程度の確実性の証拠）。
使用可能性
ミフェプリストンとミソプロストールは、個別包装とコンビ包装の両方が世界中で入手可能です。
その他の検討事項
委員会は、本申請に関連して受け取った多数の支持書に留意した。「ミフェプリストン-ミソプロストール」のコンビ薬は、2007年にWHOの専門委員会に報告された第15版の時には次のような扱いでした。
22. 酸化剤と抗酸化剤
22.1 Oxytocics
ergometrine Injection: 200 micrograms (hydrogen maleate)
in 1-ml ampoule.
oxytocin Injection: 10 IU in 1-ml ampoule.Complementary List（補足リスト）
misoprostol Vaginal tablet: 25 micrograms.
mifepristone* – misoprostol * Tablet 200 mg – tablet 200 microgramボックスの中に次の注意書きもありました。
* Where permitted under national law and where culturally acceptable.(国内法で認められている場合、文化的に受け入れられる場合。)
ところが、2019年のコアリストでは、全く異なる扱いになったのです。
変更点は次のように説明されています。Section 22.3: 子宮収縮剤
ーー中略ーー
委員会は、ミフェプリストン-ミソプロストールをEMLの補完リストからコアリストに変更し、安全で効果的な使用には医師の厳重な監視が必要ではないというエビデンスに基づき、リストに添付されている「厳重な医師の監視が必要」という注釈を削除することを推奨した。また、委員会は、ミフェプリストンとミソプロストールのコンビ包装をEMLのコアリストに追加することを推奨した。
委員会は、必須医薬品の選択と使用に関する技術的ガイダンスをWHOに提供することがその役割と責任であることを想起し、「国内法で認められ、文化的に適切な場合」という記述に関する助言を提供することまではその任務が及ばないことを指摘した。委員会の後、事務局長は、必須医薬品・健康製品部と協議の上、この記述を変更しないことを決定した。22.3項：ミフェプリストン-ミソプロストールのリストをEMLの補完リストからコアリストに変更し、医師による厳重な監視が必要であるという注釈を削除した。
レファレンスは英語のままにしておきます。
References
1. Ganatra B, Gerdts C, Rossier C, Johnson BR, Jr., Tuncalp O, Assifi A et al. Global, regional, and
subregional classification of abortions by safety, 2010-14: estimates from a Bayesian hierarchical
model. Lancet. 2017;390(10110):2372–81.2. Singh S, Maddow-Zimet I. Facility-based treatment for medical complications resulting from
unsafe pregnancy termination in the developing world, 2012: a review of evidence from 26
countries. BJOG. 2016;123(9):1489–98.3. Say L, Chou D, Gemmill A, Tuncalp O, Moller AB, Daniels J et al. Global causes of maternal death: a
WHO systematic analysis. Lancet Glob Health. 2014;2(6):e323–33.4. The selection and use of essential medicines. Report of the WHO Expert Committee, 2005
(including the 14th Model List of Essential Medicines) (WHO Technical Report Series, No. 933).
Geneva: World Health Organization; 2005.5. Medical management of abortion. Geneva: World Health Organization; 2018. Available from
https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/278968/9789241550406-eng.pdf?ua=1,
accessed 29 September 2019.6. Safe abortion: technical and policy guidance for health systems. 2nd edition. Geneva, World
Health Organization. 2012. Available from: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/
70914/9789241548434_eng.pdf?sequence=1, accessed 29 September 2019.7. Health worker roles in providing safe abortion care and post-abortion contraception. Geneva,
World Health Organization. 2015. Available from https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/
10665/181041/9789241549264_eng.pdf?sequence=1, accessed 29 September 2019.8. Clinical practice handbook of safe abortion. Geneva, World Health Organization. 2014.
Available from https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/97415/9789241548717_eng.
pdf?sequence=1, accessed 29 September 2019.9. Sjostrom S, Dragoman M, Fonhus MS, Ganatra B, Gemzell-Danielsson K. Effectiveness, safety,
and acceptability of first-trimester medical termination of pregnancy performed by non-doctor
providers: a systematic review. BJOG. 2017;124(13):1928–40.10. Clinical updates in reproductive health. Chapel Hill: Ipas; 2019. Available from https://www.ipas.
org/resources/clinical-updates-in-reproductive-health, accessed 29 September 2019.11. Wildschut H, Both MI, Medema S, Thomee E, Wildhagen MF, Kapp N. Medical methods for midtrimester termination of pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2011(1):CD005216.
12. Abubeker FK, Kim CR, Lavelanet A. Medical termination of pregnancy in early first trimester
(≤ 63 days): a systematic review. [Evidence synthesis for a WHO guideline]. 2018 (unpublished).13. Ganatra B. Health worker roles in safe abortion care and post-abortion contraception. Lancet
Glob Health. 2015;3(9):e512–3.14. Glenton C, Sorhaindo AM, Ganatra B, Lewin S. Implementation considerations when expanding
health worker roles to include safe abortion care: a five-country case study synthesis. BMC Public
Health. 2017;17(1):730.15. Gupta P, Iyengar SD, Ganatra B, Johnston HB, Iyengar K. Can community health workers play a
greater role in increasing access to medical abortion services? A qualitative study. BMC Womens
Health. 2017;17(1):37.16. Barnard S, Kim C, Park MH, Ngo TD. Doctors or mid-level providers for abortion. Cochrane
Database Syst Rev. 2015(7):CD011242.
428WHO Technical Report Series, No. 1021, 2019
The Selection and Use of Essential Medicines Report of the 22nd WHO Expert Committee17. Olavarrieta CD, Ganatra B, Sorhaindo A, Karver TS, Seuc A, Villalobos A et al. Nurse versus
physician-provision of early medical abortion in Mexico: a randomized controlled non-inferiority
trial. Bull World Health Organ. 2015;93(4):249–58.18. Johnson BR, Jr., Maksutova E, Boobekova A, Davletova A, Kazakbaeva C, Kondrateva Y et al.
Provision of medical abortion by midlevel healthcare providers in Kyrgyzstan: testing an
intervention to expand safe abortion services to underserved rural and periurban areas.
Contraception. 2018;97(2):160–6.19. Raymond EG, Blanchard K, Blumenthal PD, Cleland K, Foster AM, Gold M et al. Sixteen Years of
Overregulation: Time to Unburden Mifeprex. N Engl J Med. 2017;376(8):790–4.20. Mifeprex product label, revised March 2016. Silver Spring: U.S. Food and Drug Administration;
2016. Available from https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/020687s020
lbl.pdf, accessed 29 September 2019.21. Winikoff B, Sheldon W. Use of medicines changing the face of abortion. Int Perspect Sex Reprod
Health. 2012;38(3):164–6.22. Kapp N, Blanchard K, Coast E, Ganatra B, Harries J, Footman K et al. Developing a forwardlooking agenda and methodologies for research of self-use of medical abortion. Contraception.
2018;97(2):184–8.
