リプロな日記

中絶問題研究者~中絶ケア・カウンセラーの塚原久美のブログです

中絶薬のエビデンスを知る

中絶ピルーー第一薬ミフェプリストンーーに関する米国食品医薬品局(FDA)の情報

以下に情報が集約されています。
www.fda.gov


過去情報もきちんと残されています。
Historical Information on Mifepristone (marketed as Mifeprex)


以下にQ&Aがあります。
Q&AQuestions and Answers on Mifeprex | FDA
仮訳してみます。

1. ミフェプレックスとはどのようなもので、どのように作用するのですか?
 ミフェプレックス(ミフェプリストン)は、妊娠を継続させるために必要なプロゲステロンと呼ばれるホルモンを阻害する薬です。ミフェプレックスまたは承認されたジェネリック医薬品であるミフェプリストン錠200mgは、ミソプロストールと呼ばれる別の薬と一緒に使用することで、早期妊娠(最終月経の初日から70日以内)を終わらせるために使用されます。


2. Mifeprexのジェネリック・バージョンはありますか?
 FDAは2019年4月11日にGenBioPro, Inc.のミフェプレックスのジェネリック医薬品の略式新薬申請(ANDA)を承認しました。この承認は、GenBioPro社の製品であるMifepristone Tablets, 200 mgがMifeprexと治療的に同等であり、Mifeprexの代わりに安全に使用できるというFDAの判断を反映しています。承認されたジェネリック医薬品は、ミフェプレックスと同様に、妊娠70日までの子宮内妊娠を医学的に終了させることを効能としています。


3. Mifeprexを服用してはいけない人は?
 Mifeprexを服用してはいけない女性がいます。最後の月経開始日から70日以上経過している女性、または以下のような女性は、ミフェプレックスを服用してはいけません。

  • 子宮外妊娠(子宮以外の場所での妊娠)をしている。
  • 副腎(腎臓の近くにある腺)に問題がある。
  • コルチコステロイドの長期投与を受けている。
  • ミフェプリストン、ミソプロストール、または類似の薬剤に対してアレルギー反応を起こしたことがある。
  • 出血性疾患があり、抗凝固剤(血液をサラサラにする薬)を服用している方
  • 遺伝性ポルフィリン症を患っている
  • 子宮内避妊具(IUD)が装着されている(Mifeprex服用前に取り外す必要があります)。

 この情報は、承認されたミフェプレックスのジェネリック医薬品にも同様に適用されます。


4.2016年3月29日にFDAが承認したミフェプレックスの申請内容にはどのような変更がありますか?
 FDAは2000年に初めてミフェプレックスを承認しました。2016年に、同機関はミフェプレックスを販売する製薬会社が提出した追加申請を承認しました。この承認には、ミフェプレックスの投与量や、ミフェプレックスとミソプロストールを服用する際の投与法の変更が含まれていました(ミソプロストールの投与量や、ミソプロストールの投与経路を経口から頬側(頬の袋の中)に変更すること、ミフェプレックスとミソプロストールを服用する際の間隔、女性がミソプロストールを服用する場所など)。また、今回の承認により、Mifeprexの安全性と有効性が確認されている妊娠年齢までの期間、および本剤投与後のフォローアップのプロセスが修正されました。さらに、FDAの規則で定められている現行の表示要件を満たすように表示を修正しました。また、FDAは既存のREMS(Risk Evaluation and Mitigation Strategy)の変更を承認し、追補申請で承認された変更を反映させるとともに、MifeprexのREMSをより最近承認されたREMSと整合させることにしました。

 本追補申請の承認情報はこちらをご覧ください。
 詳しい情報はこちらをご覧ください。ミフェプレックス(ミフェプリストン)情報

 2019年4月11日、FDAはMifeprexの追加申請を承認し、妊娠70日までの子宮内妊娠の医学的終了を目的としたミフェプリストン製品(Mifeprexだけでなく、承認されたMifeprexのジェネリック版も含む)の単一の共有システムのREMSを確立するために、Mifeprexの既存の承認されたREMSの修正を承認しました。単一の共有システムのREMSを構築するにあたり、REMSの実質的な要素には変更を加えていません。この単一の共有システムREMSは、Mifepristone REMS Programとして知られています。

 この2019年追補版の承認情報はこちらでご確認ください。

 承認されたMifeprexのジェネリック版は、一般的にMifeprexと同じラベルを持っています。後述するように(質問8参照)、承認されたMifeprexのジェネリック版は、先発品であるMifeprexと共に単一の共有システムのREMSを使用することが求められます。

5.2021年12月16日にFDAが発表したMifepristone REMSプログラムに関連する決定について教えてください。
 FDAは、ミフェプリストンREMSプログラムとして知られるミフェプリストンの単一の共有システムREMS(Risk Evaluation and Mitigation Strategy)の見直しを行った後、患者のアクセスや医療提供システムへの負担を軽減し、製品のベネフィットがリスクを上回ることを保証するために、データがREMSの修正を支持すると判断しました。Mifepristone REMSプログラムの変更点は以下の通りです。

  • ミフェプリストンを特定の医療環境、特に診療所、医院、病院でのみ調剤するという要件を削除する(「対面調剤要件」)。
  • ミフェプリストンを調剤する薬局が認証されていることを要件に加えること


6. Mifeprexはどこで入手できますか?
 Mifeprex(ミフェプリストン)は、一定の資格を満たした認定医療従事者が処方するか、その監督下に置かなければなりません。2021年12月、FDAは対面調剤の要件を削除することで、REMSを修正しなければならないと発表しました。対面調剤の要件を削除することで、例えば、現在Mifepristone Rems Programで説明されているクリニック、医院、病院での対面調剤に加えて、認定された処方者や薬局を介した郵送による調剤が可能になります。申請者は、COVID-19公衆衛生上の緊急事態(PHE)において対面調剤が実施されなかった際に、通信販売モデルを使用し始め、この販売モデルは現在も使用されています。

 Mifeprex(ミフェプリストン)は、診療所、医院、病院において、認定された処方者の監督下で患者に調剤することができます。

 上記の情報は、承認されたMifeprexのジェネリック版にも適用されます。


7.医療従事者がMifeprexを入手・調剤するためには、どのような資格が必要ですか?
 Mifeprexの処方を希望する医療従事者は、正確な妊娠の判定と子宮外妊娠の診断ができる能力を有していなければなりません。また、医療従事者は、必要な外科的介入を行うことができるか、あるいはそのようなケアを行うための手配を他者に行っていなければならない。医療提供者は、女性が緊急時に医療機関を利用できるようにすることができなければならず、また、患者同意書を患者と一緒に確認して署名し、署名した患者同意書のコピーを各患者に提供するなど、その他の責任にも同意しなければなりません。

 州によっては、医師以外の医療従事者が薬を処方することを認めているところもあります。医療従事者は、個々の州の法律を確認してください。

 これらの要件は、承認されたMifeprexのジェネリック版にも適用されます。


8.Mifeprexの販売には制限がありますか?
 2000年にMifeprexの新薬申請を審査・承認した際、当局は、本剤の安全な使用を確保するために、一定の流通制限が必要であると結論づけました。これらの制限は、2011年にリスク評価および緩和戦略(REMS)に変更されました。

 これらの制限は、承認されたMifeprexのジェネリック版にも適用されます。法律に基づき、承認されたMifeprexの後発品は、先発品であるMifeprexと単一の共有システムのREMSを使用することが求められています。この単一の共有システムREMSは、Mifepristone REMSプログラムとして知られており、Mifeprexと承認されたMifeprexのジェネリック版の両方について遵守すべき流通要件を定めています。

 最近では、2021年12月にFDAがMifepristone REMSプログラムの全面的な見直しを行い、一定の修正が必要であると判断しました。上記の質問5を参照してください。


9.ミフェプリストンを使用した場合、どのような副作用が考えられますか?
 痙攣と膣からの出血は、治療法の予想される効果です。 場合によっては、非常に多量の膣内出血を止めるために外科的処置が必要となりますが、これは医療機関で行うことができます。その他の一般的な副作用としては、服用後1~2日目の吐き気、脱力感、発熱・悪寒、嘔吐、頭痛、下痢、めまいなどがあります。

 起こりうる副作用については、添付文書の「有害反応」の項およびMifeprexのメディケーションガイドに記載されています。

 この情報は、承認されているミフェプレックスのジェネリック医薬品にも同様に適用され、通常、ミフェプレックスと同じラベルが貼られています。


10. Mifeprexの使用後、どのような重篤な有害事象が報告されていますか?
 処方薬が承認された後に、FDA重篤な有害事象の報告を受けることは珍しくありません。FDAは、ミフェプリストンを服用した女性に重篤な有害事象の報告を受けています。2021年6月30日現在、2000年9月に製品が承認されて以来、ミフェプリストンに関連した女性の死亡事例が26件報告されています。その中には、死亡に至った子宮外妊娠(卵管など子宮の外に位置する妊娠)が2件、重度の全身性感染症(敗血症とも呼ばれる)が数件含まれており、その中には死亡に至ったものもあります。これらの有害事象は、他の薬剤の併用、他の内科的・外科的治療、共存する医学的条件、患者の健康状態や臨床管理に関する情報格差などから、ミフェプリストンに因果関係があるとは断定できません。2021年6月30日までのデータを反映した有害事象の概要報告書はこちらです。FDAはこの情報を検討した結果、新たな安全性シグナルは確認されませんでした。FDAは、このサマリーレポートを年1回または必要に応じて更新する予定です。

 承認されているすべての医薬品と同様に、FDAは有害事象に関する新しい情報を受け取った場合、新しい情報を検討し、必要に応じて、医療従事者とその患者に最新情報を提供して、医薬品を安全に使用するための情報を得られるようにするなど、必要な措置を講じます。


11.。医療従事者は、ミフェプレックスを服用したことのある女性に対して、どのようなことを注意すべきでしょうか?
 薬による中絶を行うすべての医療従事者と救急医療機関の医療従事者は、薬による中絶を行っている女性で、腹痛の有無にかかわらず、吐き気、嘔吐、下痢、脱力感を呈している場合、敗血症の可能性を調査する必要があります。これらの症状は、たとえ熱がなくても、重篤感染症を示している可能性があります。これらの患者では、全血球算定を行うことを強く考慮する必要があります。著しい左シフトと血液濃縮を伴う著しい白血球増加は、敗血症を示す可能性があります。この情報は、Mifeprexおよび承認されたMifeprexのジェネリック版にも同様に適用されます。


12.Mifeprexを服用した女性が再び妊娠する可能性はありますか?
 妊娠終了後すぐに、再び妊娠する可能性があります。妊娠を終了した女性が再び妊娠することを望まない場合は、妊娠終了後に適切な予防措置を開始する必要があります。 疑問点があれば医療機関に相談してください。この情報は、Mifeprexおよび承認されたMifeprexのジェネリック版にも同様に適用されます。


13.Mifeprexは他の国でも承認されていますか?
 1988年にフランスで承認されて以来、英国、スウェーデンをはじめとする約60カ国で、ミフェプリストンによる妊娠の終結が承認されています。


14.Mifeprexの価格はいくらですか?
 米国では、FDAは医薬品の価格を規制する権限を持っていません。メーカー、流通業者、小売業者が価格を決定します。また、FDAは、保険会社が医薬品の費用をカバーするかしないかについて、何の影響も受けませんし、法的なコントロールもできません。保険の適用は、保険会社が決定します。この情報は、Mifeprexと、承認されたMifeprexのジェネリック医薬品に等しく適用されます。


15.COVID-19公衆衛生上の緊急事態において、Mifeprexのリスク評価・緩和戦略(REMS)の対面調剤の要件はどのように取り扱われましたか?
 MifepristoneのREMSプログラムでは現在、認定された処方者がクリニック、医院、病院で患者に直接ミフェプリストンを調剤することが求められています。これらの環境のいずれかで患者に直接調剤するという要件は、"対面調剤要件 "と呼ばれています。

 2020年7月13日から2021年1月12日までは、ACOG対FDA訴訟で出された差止命令により、対面調剤要件の施行が禁止されていました。最近では、2021年4月12日に、ミフェプリストンREMSプログラムの他のすべての要件が満たされていることを条件に、COVID-19公衆衛生上の緊急事態(PHE)の間、患者同意書に関連する可能性のあるすべての対面式要件を含め、対面式調剤要件に関して執行裁量権を行使する意向を表明しました。さらに、Mifepristone REMSプログラムの他の要件がすべて満たされている限り、COVID-19 PHEの期間中、MifeprexまたはMifeprexの承認されたジェネリック医薬品であるMifepristone Tablets, 200 mgの調剤について、認定された処方者による、または認定された処方者の監督の下で行われる郵便による調剤、または認定された処方者の監督の下で行われる通信販売薬局による調剤に関しては、強制的な裁量権を行使する予定です。このPHEは継続中です。

ミフェプレックスに関する詳しい情報は: Mifeprex (mifepristone) Information


発売後2021年6月30日までの合併症に関する詳しい情報は:
Mifepristone U.S. Post-Marketing Adverse Events Summary through 06/30/2021


ここに過去の死亡例に関する情報があるので仮訳します。

 必ずしもミフェプリストンとの因果関係があるとは言えない死亡報告例もここには含まれている。報告された死亡例26件のうち8件で敗血症が関連していた(7件でClostridium sordellii、1件でClostridium perfringensの陽性反応が出た)。死亡した敗血症8例のうち、7例はミソプロストールの膣内投与、1例はミソプロストールのバッカル投与(頬と歯ぐきの間)だったと報告されている。米国の残りの死亡例18例の内訳は、殺人が2例、複合薬物中毒/過剰摂取が2例、子宮外妊娠破裂が2例、薬物中毒が2例、他は薬物乱用/薬物過剰摂取、メタドン過剰摂取、殺人の疑い、自殺、遅発性中毒性ショック様症候群、大量出血、両側肺血栓塞栓症、意図しない過剰摂取による肝不全、重度肺気腫による自然死が各1例だった。18番目の事例は検死を行ったものの死因が特定できず、組織からはC. sordelliiは検出されなかった。さらに、外国でミフェプリストンを使用して医学的に妊娠を解除した女性の死亡例が12例報告されている。

これら海外臨床試験の症例では以下が関連していた:敗血症(組織中にClostridium sordelliiを確認)、敗血症(Group A Streptococcus pyogenes)、胃潰瘍破裂、重度の大量出血、重度の大量出血と敗血症の疑い、「多臓器不全」、頭蓋内出血を伴う血栓性血小板減少性紫斑病(S thrombotic thrombocytopenic purpura)、血栓性血小板減少性紫斑病による頭蓋内出血、中毒性ショック症候群(子宮生検の培養液からクロストリジウム・ソルデリが同定された)、喘息発作による心停止、血栓塞栓症、糖尿病で肺移植を受けた患者がミフェプリストン投与30日後に陥った二次的な肺感染を伴う呼吸不全、Clostridium septicumによる敗血症の症例(文献報告)。

上記によれば、中絶薬服用後の「大量出血」による死亡例はアメリカ国内で1例、「深刻な大量出血」で米国外で2例見られたが、いずれも薬との因果関係は特定されていない。なお、以下のファクトシート
Induced Abortion in the United States | Guttmacher Institute
を見ると、アメリカでミフェプレックスが承認された2000年以降にMedication Abortion(薬による中絶)が行われた件数はざっと350万件にのぼる。350万件中、大量出血で死亡した例はわずか1件、しかも因果関係は特定されていないのである。これだけを見ても、「中絶薬で大量出血して死ぬこともある」という言説にはエビデンスがないと言えよう。

さらにAbortion in the U.S. - Statistics & Facts | Statistaには、アメリカにおける中絶について2021年10月の最新情報が掲載されている。