第2期妊娠中絶のためのミソプロストール膣内投与とゲメプロスト膣内投与の2つのレジメンの比較：無作為化比較試験

J Fam Plann Reprod Health Care. 2017 Oct;43(4):252-259. doi: 10.1136/jfprhc-2016-101652. Epub 2017 Apr 21.

Comparing two regimens of intravaginal misoprostol with intravaginal gemeprost for second-trimester pregnancy termination: a randomised controlled trialComparing two regimens of intravaginal misoprostol with intravaginal gemeprost for second-trimester pregnancy termination: a randomised controlled trial | BMJ Sexual & Reproductive Health

ミソプロストールとゲメプロスト（日本で用いられている中期中絶薬）の比較試験
「この研究は、確立された3つの中絶薬のレジメンを直接比較したユニークな研究」だとされています。

結論
　ミソプロストール400μgを4時間間隔で膣内に投与するのが最も効果的なレジメンであったが、発熱の発生率が高かった。ミソプロストール200μgは、ゲメプロストと同様の効果を示し、下痢の発生率は低かった。ゲメプロストは、コスト、保管の必要性、低い有効性を考えると、薬物療法の第一選択薬にすべきではない。

Daniel Seow Choon Koh 1, Esther Pei Jing Ang 2, Jurja Chua Coyuco 2, Hua Zhen Teo 3, Xiaoling Huang 3, Xing Wei 4, Mor Jack Ng 5, Serene Liqing Lim 6, Kok Hian Tan 7
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PMID: 28432086 DOI: 10.1136/jfprhc-2016-101652
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仮訳します。

概要
目的
　妊娠第2期終了（TOP）における膣内ミソプロストール200μg、400μg、ゲメプロストレジメンの有効性と安全性を比較することである。

方法
　3アーム無作為化比較試験（臨床試験証明書1100015）で、第2期妊娠中絶を受ける116人の女性に、ミソプロストール200μg（n=37）、ミソプロストール400μg（n=40）、ゲメプロスト1mg（n=39）を4時間間隔で、最大5回の投与で中絶が発生するまで膣内投与をしました。

結果
　ミソプロストール400μgのグループは、ミソプロストール200μg（70.3％；p=0.017）およびゲメプロスト1mg（74.4％；p=0.037）に比べて、48時間以内に最も高い流産成功率（92.5%）となりました。ミソプロストール200μgとゲメプロストの間には、流産率に有意な差はありませんでした。ミソプロストール400μgのグループは、ミソプロストール200μg（24.3％、p<0.001）、ゲメプロスト1mg（46.2％、p=0.041）と比較して、発熱の発生率が最も高かったです（70.0％）。ゲメプロスト群は、ミソプロストール400μg群（10.0％、p=0.004）およびミソプロストール200μg群（8.1％、p=0.003）と比較して、下痢の発生率が最も高かった（38.5％）。

結論
　ミソプロストール400μgを4時間間隔で膣内に投与するのが最も効果的なレジメンであったが、発熱の発生率が高かった。ミソプロストール200μgは、ゲメプロストと同様の効果を示し、下痢の発生率は低かった。ゲメプロストは、コスト、保管の必要性、低い有効性を考えると、薬物療法の第一選択薬にすべきではない。

http://dx.doi.org/10.1136/jfprhc-2016-101652

利害関係の開示
　すべての著者は、この論文で議論されているテーマや材料に金銭的な利害関係を持つ可能性のあるいかなる商業組織にも金銭的な所属や関与がないことを保証します。この臨床試験のために資金提供を受けていない。

著者コメント
　ここに発表された結果の一部は、以前に抄録集に掲載されたものである。Koh SCD, Ang EPJ, Lim SL, Coyuco JC, Teo HZ, Huang X, Tan KH. 妊娠中期終了のための2つの膣内ミソプロストールレジメンとゲメプロストを比較する無作為化対照試験。BJOG 2015; 122 Suppl. 1:83. RCOG World Congress, 2015, Brisbane, QLD, Australia.

はじめに
　プロスタグランジン（PG）およびその類縁体は、妊娠終了（TOP）において重要な役割を果たす。特に、ミソプロストールやゲメプロストなどのPGE1アナログは、子宮筋層への選択性が高く、胃腸の副作用が少ないため、好んで使用されています1。

　ゲメプロスト（16, 16-ジメチル-トランス-d2-PGE1メチルエステル）は、第2期TOPに認可されています。シンガポール最大の女性と子供のための三次病院（KK Women's and Children's Hospital）では、第2期TOPの主薬として使用されています。一般的な副作用は嘔吐、下痢、発熱です。2 高価（51.27米ドル/ペッサリー）で、-10℃での保管が必要です。ミソプロストール（15-デオキシ-16-ヒドロキシ-16-メチルPGE1）は、非ステロイド性抗炎症薬によって引き起こされる消化性潰瘍疾患の治療薬として認可されています3。6-8 薬物動態学および臨床研究9は、ミソプロストールの膣投与は、経口投与と比較して、TOPにおいてより優れた効果を示すことを示しています。11 一般的な副作用は、用量依存的で、吐き気、嘔吐、下痢、腹痛、悪寒、発熱などがあります。

　ミソプロストールを単剤で使用した場合、中絶の成功率は38.5%から98%です。コクランレビュー6では、ミソプロストールを投与する最適な経路は、3時間間隔で経膣的に投与することであると結論付けています。6 400 µgのミソプロストールの投与間隔が6時間ではなく3時間だった場合、中絶までの間隔はより短くなりました。14 Allenらによるレビューでは、ある用量やスケジュールの他の用量に対する優位性は、利用できる研究からは明確に引き出せないと結論づけています。Dickinsonら15は、直接比較試験において、ミソプロストール200 µgとゲメプロストを用いたレジメンは、中絶の発生率が同程度であることを示しました。そこで、ミソプロストール200μgと400μgを4時間間隔で投与し、当院のゲメプロスト1mgを4時間間隔で投与するプロトコルと比較し、第2期TOPに最適なPGE1アナログとレジメンを決定することにした。

　ミフェプリストンは一般的にTOPにミソプロストールと併用されるが、この試験開始時点ではシンガポールで登録されていなかったため、試験デザインに含まれなかった。

　主要目的は、第2期TOPにおいて、ミソプロストール200μg、400μg群およびゲメプロスト1mg群の48時間以内の流産成功の発生率を比較することでした。副次的目的は、中絶誘発間隔と副作用プロファイルを3群間で比較することでした。

方法
　この研究は、2010年11月12日に病院の倫理委員会であるSingHealth Centralised Institution Review Boardによって審査・承認された（CIRB Reference Number: 2010/591/D）。シンガポールで実施される医薬品に関するすべての臨床試験に必要な臨床試験証明書（CTC 1100015 11/01/2011-10/01/2013）は、シンガポール保健科学庁から発行された。

　2010年12月から2012年5月までの期間に妊娠13週から23週の完了期にTOPを受診した単胎妊娠で子宮に傷のない健康な女性が、KK Women's and Children's Hospitalの産科婦人科で研究共同研究者により研究に参加するよう招待された。これらの女性は、認可された中絶カウンセラーによってカウンセリングを受け、シンガポールのTOP法（第324章）に従い、少なくとも48時間後に書面による同意が取られた。妊娠完了23週を超えた妊娠の終了は、シンガポールのTOP Actでは許可されていません。除外基準は、自然流産の徴候や症状（膣からの出血や収縮）、子宮内胎児死亡、試験薬に対する医学的禁忌、その他重篤な病状（コントロール不良の喘息、心血管疾患、コントロール不良の高血圧や糖尿病、肝臓や腎臓の機能障害、発作性疾患、緑内障、コントロール不良の甲状腺機能亢進症、婦人科感染、重度の貧血、凝固異常）を持つ女性であった。

表1　研究デザイン

　参加者から書面によるインフォームドコンセントを得た。募集時に人口統計学的データを記録した。骨盤超音波検査は、妊娠の段階を決定し、多胎妊娠や流産の見逃しを除外するために実施された。

　参加者は、密封された不透明な無印の封筒を使用して、参加者自身が無作為に抽選し、ミソプロストール200および400μg（Cytotec 200μg tablet; Piramal Healthcare UK Limited, UK）およびゲメプロスト（Cervagem ; 小野薬品工業株式会社、日本）1mgの3治療群に割り付けられた。試験薬は4時間間隔で胎児が排出されるまで膣後部のフォルニクスに挿入され、最大5回の投与が行われた。参加者は、最初の投薬の挿入時から48時間観察された。本試験は単盲検で行われた。参加者は、試験中、割り当てられた治療法について知らされていませんでした。

　中絶の成功は、規定の観察期間である48時間以内に外科的な補助を受けずに胎児と胎盤が排出されたことと定義されました。すべての参加者は48時間後に試験から退出しました。48時間後に流産しなかった参加者は、病院のプロトコルに従って管理され、試験薬の最終投与から24時間後にゲメプロスト1mgを4時間間隔で5回投与する2回目のコースが実施されました。

誘発から中絶までの時間間隔は、試験薬の最初の投与から胎児排出までの時間と定義された。

　各女性は試験終了時に、各副作用について「はい」または「いいえ」のいずれかで回答するよう求められた。定量化できる副作用は、看護記録から取り出した。試験薬に起因する参加者が経験した鎮痛の必要性およびその他の副作用に関するデータが収集された。発熱は、連続する2回の測定で37.6℃以上、または1回の測定で38.0℃以上と定義された。発熱のある女性にはパラセタモールが投与された。経験した痛みは視覚的アナログスケールで評価し、最高得点を記録した。

　ミソプロストール400µgとゲメプロストの流産成功率を86%16と58%7と仮定し、5%の有意水準で80%の検出力で、フィッシャーの正確検定を用いた2群比較に基づいて、研究のサンプルサイズは各群37人と計算されました。3群間の連続変数の差は、一元配置分散分析（ANOVA）と必要に応じてクラスカル・ワリス検定で分析されました。有意差がある場合は、Student's t-testまたはWilcoxon rank-sum検定により一対比較を行った。フィッシャーの正確検定は、グループ間のカテゴリ変数の分布の差を分析するために使用された。p値0.05未満を統計的に有意とした。すべての統計解析はSPSS 19（IBM, Armonk, NY, USA.）を使用して行われた。

結果
　合計161人の女性が研究に参加するよう招待された。回答率は72％であった。最終的な解析には116人の女性が含まれた。すべてのベースライン人口統計は、グループ間で同等であった（表1）。

　ミソプロストール400μg群は、48時間以内の流産成功率が最も高かった。ミソプロストール200μg群の70.3％（p=0.017）、ゲメプロスト群の74.4％（p=0.037）に対して92.5％（表2）です（表2参照）。ミソプロストール200μg群とゲメプロスト群の間に流産成功の発生率に有意差はなかった。

　未産婦のサブグループでは，ミソプロストール400μg群の流産成功率は91.7%であり，ゲメプロスト群の60%より高かった（p=0.027）。妊娠している女性のサブグループでは、流産成功の発生率にグループ間で有意差が検出されました。しかし、群間比較によるさらなる解析では、有意差は認められませんでした。サブグループ分析では、ミソプロストール200μgとゲメプロスト群間の流産成功率に有意な差はありませんでした。

　ミソプロストールとゲメプロストのすべてのレジメン間、および未産婦と経産婦のサブグループ間で中絶誘発間隔中央値に有意な差はありませんでした（図2）。

　ミソプロストール400μg群では、すべての流産成功が32時間以内に起こったのに対し、ミソプロストール200μg群では39時間、ジェメプロスト群では42時間でした（図3）。

　発熱の発生率はミソプロストール400μg群が最も高く、ミソプロストール200μg群の24.3％（p<0.001）、ゲメプロスト1mg群の46.2％（p=0.041）に対して70.0％となりました（表3）。

　下痢の発生率はgemeprost 1mg群が最も高かった。ゲメプロスト1mg群では38.5％、ミソプロストール400μg群では10.0％（p=0.004）、ミソプロストール200μg群では8.1％（p=0.003）でした（Table 3）。3つのグループの中で、ミソプロストール200μgグループは、発熱と下痢の発生率が最も低いものでした。表3に記載されたその他の副作用については、全群で有意差は認められませんでした。また、痛みのスコアや鎮痛剤の必要性についても、3つのグループの参加者に差はありませんでした。子宮破裂や重篤な合併症の発生は、3群とも認められなかった。

考察
　ミソプロストール400μg群は、最初の投与から48時間以内の流産成功率が最も高く、92.5％であった。このグループの成功率は、図3に示すように、最初の投与から24時間経過した時点で80%であった。この24時間の成功率は、ミソプロストール400μgを3時間間隔で投与し、最大5回投与して24時間の時間間隔で流産を起こしたSuら13、Wongら7、Tangら16の研究で報告された流産率に匹敵するものです。これらの研究の流産率は73%から86%の範囲でした。

　ゲメプロストと比較して、ミソプロストール400μgでより高い流産率が得られたという発見は、Wongら7によって支持されています。彼らは、ミソプロストール400μgを3時間間隔で最大5回投与した場合、ゲメプロスト1mgを3時間間隔で投与した場合と比較して24時間以内に流産する率が著しく高い（80%対58.6%、p=0.006）ことが証明されました。ゲメプロストに対するミソプロストールの優位性を実証しなかった他のゲメプロストとミソプロストールの直接比較試験では、一貫して今回の試験よりも低用量の膣ミソプロストールを使用していました：Dickinsonらの試験では6時間間隔で200μg、Nuutilaらの試験では6時間間隔で100μg、12時間間隔で200μgでした18。

　48時間後のミソプロストール200μgとゲメプロスト群の流産成功率に有意差はありませんでした。図3に示すように、初回投与から24時間経過時点での成功率は、ミソプロストール200μg群が59.5％、ゲメプロスト群が53.8％であった。同様の研究において、Dickinsonら15は、ミソプロストール200μgを6時間投与した場合とゲメプロスト1mgを3時間投与した場合の24時間以内の流産成功率に、最大5回まで有意差はなかったと報告している。

　未産婦のサブグループでは、ミソプロストール400μg投与群はゲメプロスト投与群と比較して流産率が高く、有娩婦のサブグループでは差はなかった。この所見は、以前に行われたミソプロストールとゲメプロストの直接比較試験7で観察されたもので、無月経の女性にミソプロストールを選択することを支持するものです。しかし、この結果は慎重に解釈されるべきで、分娩サブグループのサンプルサイズは、有意差を検出するのに十分な検出力がない可能性があります。

　誘発から中絶までの間隔の中央値は、この研究の全グループでほぼ同じでした。ミソプロストール400μgのグループの12.1時間という間隔は、24時間に3時間間隔でミソプロストール400μgを5回投与した他の研究で報告された間隔と同等です。これらの間隔は10.5時間から16.2時間でした7 13 17-19

　この研究における中絶誘発間隔の中央値と中絶成功の発生率は、3時間の間隔を用いた他の研究と同等でした7 13 16 17 これはミソプロストールの薬物動態プロファイルによって説明することができます。Ziemanら19によると、ミソプロストール400μgの膣投与後のミソプロストール酸の血漿濃度は、80分でピークを迎えます。ミソプロストールの作用時間は4時間と推定されています。10 これらのことから、3時間間隔と4時間間隔で観察された成功率が同じであることが説明できます。この研究の結果は、中絶のために4時間のミソプロストールレジメンを使用することを支持しています。

　この研究のミソプロストール200μgのグループにおける中絶誘発間隔の中央値12.2時間は、他の同様の研究で報告された間隔よりも短いようです15 20。膣内にミソプロストール200μgを6時間間隔で最大48時間まで投与した女性に関する2つの研究では、中絶誘発間隔の中央値は16.915時間と18.2時間20であることが分かっています。

　妊娠13週から24週までの薬による中絶では、プロスタグランジンアナログの36時間から48時間前にミフェプリストンを経口投与することが日常的に推奨されています。21 ミフェプリストンを先に使用すると、その後プロスタグランジンアナログを使用した場合に中絶誘発までの間隔が短くなることと関連しています22。23 Kappらによる22、ミソプロストールとミフェプリストンの効果をミソプロストールのみと比較した研究では、第2期中絶におけるミフェプリストンの追加により、中絶誘発間隔が18時間［95%信頼区間（CI）1-22］から10時間（95%CI8-12）に短縮されました。この中絶誘発間隔は、比較群ではミフェプリストンまたはプラセボを服用した後、20～24時間待機していました22。これは、第2期中絶のためにミフェプリストン200μgと1日後のミソプロストールによる前処置とミソプロストール単独を比較したNgocらによる研究23と似ています。ミフェプリストンを追加することで、平均の誘発から中絶までの間隔が10.6時間（標準偏差（SD）2.5）から8.1時間（SD 2.8）へ短縮されました。） これらの誘発から中絶までの間隔は，ミフェプリストン投与後に経過するのに必要な時間を考慮していない．プロスタグランジンアナログのみのレジームを用いたこの研究で達成された中絶誘発間隔の中央値は12.1～16.8時間であり、ミフェプリストンが中絶誘発間隔の短縮に必要でない可能性があることを示唆しています。

　サブグループ分析では、未産婦と経産婦の間で中絶誘発までの時間に統計的な違いはありませんでした。しかし、この発見は、一次産婦グループでのより短い誘発から中絶までの間隔を支持している以前の研究とは異なっています。これは、私たちのサブグループのサンプルサイズでは、有意差を検出するのに十分な検出力がなかったためかもしれません。

　この研究で女性が経験した副作用は、発熱と下痢の発生率がミソプロストール200μgのレジメンで最も低かったことを除けば、概して一過性で軽度であり、グループ間の差はありませんでした。発熱は、ミソプロストールの用量依存的な副作用です。12 同様のミソプロストールのレジメンでTOPを受けた403人の女性を含むレトロスペクティブ研究では、最高で42％の女性が発熱を起こしました12。この差の理由は、発熱の定義として37.8℃以上を使用したことによると思われます。

　下痢の発生率は、ミソプロストール群に比べゲメプロスト群で高かった。しかし、発熱と下痢は一過性であり、自己完結的であった。これらの所見は、同様のレジメンを用いたWongら7 の報告と一致する。

　本研究では、子宮破裂、骨盤内感染症、その他の重篤な合併症は認められなかった。子宮破裂は、帝王切開の既往がない女性では0.04％の発生率と推定される、第2期TOPにおけるまれな合併症であるため、この研究では検出力が十分でなかった24．

　この研究では、子宮瘢痕のある女性は除外されているため、この集団における安全性のエビデンスを提供することはできない。ミフェプリストンはシンガポールでは登録されていないため、この研究では治療法の選択肢として考慮されませんでした。

　ミソプロストール400μgを4時間間隔で膣内に投与した場合、私たちの研究では、第2期TOPに最も効果的なレジメンでした。発熱の発生率が高かったが、これは一過性で自己限定的であった。ミソプロストール200μgレジメンは、ゲメプロストレジメンと同様の効果を示し、ミソプロストール400μgレジメンと比較して発熱の発生率が低く、ゲメプロストレジメンと比較して下痢が発生することがありました。ゲメプロストは、コスト、保管の必要性による実用的な問題、ミソプロストール400μgレジメンと比較して相対的に低い有効性から、薬による中絶の第一選択薬として使用されるべきではないでしょう。

研究の強み
　この研究は、確立された3つの中絶薬のレジメンを直接比較したユニークな研究です。既存の試験では、これらのレジメンのうち2つまでしか直接比較されておらず7 13 15-18 20 23、3つのレジメンすべてを比較することはなかった。

　また、本試験には当施設の薬剤部が積極的に参加した。このため、試験薬の保管条件は厳密に守られた。

研究の限界
　当院のプロトコールでは、第2期TOPを受けるすべての患者に外科的な排膿を要求している。そのため、この研究では、PGE1類似体のみを用いた中絶の完全性を評価することができませんでした。また、この研究では子宮に瘢痕がある女性を除外しているため、子宮に瘢痕がある集団の情報を提供することができません。

　この研究では、サブグループ分析において、分娩数で層別した差を検出するための検出力がありませんでした。したがって、サブグループ解析の結果は慎重に解釈する必要がある。

　出血量は、試験薬挿入前後のヘモグロビン値を用いて客観的に測定されなかった。中絶後のヘモグロビン値の検査は、臨床的な適応がない限り、私たちの施設ではルーチンに行われていないため、この情報は得られなかった。

倫理的承認
　ヒトが参加する研究で行われたすべての手順は、機関および/または国の研究委員会の倫理基準、および1964年のヘルシンキ宣言とその後の改正、または同等の倫理基準に従ったものであった。

臨床試験登録番号 CTC1100015

登録サイト： https://eservice.hsa.gov.sg/prism/ct_r/enquiry.do?action=getAllTherapeuticArea

　HSAウェブサイト上の臨床試験登録は、臨床試験証明書（CTC）申請データベースからアクティブな臨床試験をリストアップしています。臨床試験に関する情報は、CTC承認日からCTCの有効期限まで、臨床試験登録簿に掲載されます。

　この治験のCTC承認日（1.4項）と有効期限（1.5項）（添付のCTC参照）から、この治験は2011年11月1日から2013年1月まで臨床試験登録簿に掲載されていたことになります（2011年11月1日から2013年1月31日まで)。

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