リプロな日記

中絶問題研究者~中絶ケア・カウンセラーの塚原久美のブログです

2009年の段階でのミソプロストールの産婦人科における有用性

Uses of Misoprostol in Obstetrics and Gynecology

Rebecca Allen, Barbara M O’Brien
Rev Obstet Gynecol. 2009 Summer; 2(3): 159–168.
PMCID: PMC2760893


2009年の文献で、その後明らかになった事実で否定されたことも交じっていますが、全体的にはミソプロストールが支持されていることを確認できます。

仮訳します

ミソプロストールは合成プロスタグランジンE1アナログで、薬による中絶、流産の医学的管理、陣痛誘発、外科手術前の子宮頸管熟成、産後出血の治療など、産科・婦人科診療におけるさまざまな適応で適応外使用されています。リプロダクティブ・ヘルスにおける幅広い用途のために、ミソプロストールは世界保健機関の必須医薬品モデルリストに掲載されています。本稿では、産婦人科領域におけるミソプロストールの様々な使用法について簡単に紹介する。

キーワード :Misoprostol、人工妊娠中絶、分娩誘発、産後出血、子宮頸管熟成、子宮鏡検査
 Misoprostolは合成プロスタグランジンE1アナログで,非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)による胃十二指腸障害の予防と治療のための経口製剤として販売されている.しかし、ミソプロストールは、薬による中絶、流産の医学的管理、陣痛誘発、外科的処置前の子宮頸管熟成、産後出血の治療など、産科および婦人科の診療におけるさまざまな適応で適応外使用されています。ミソプロストールの効果は用量に依存し、子宮頸管の軟化・拡張、子宮収縮、吐き気、嘔吐、下痢、発熱、悪寒などがあります1。ミソプロストールはこれらの適応症として米国食品医薬品局(FDA)から承認されていませんが、2002年に、ミソプロストール使用の絶対禁忌としてラベルから妊娠が削除されました2。ミソプロストールが他の合成プロスタグランジン類似物質と比較して優れている点は、低コスト、長い保存期間、冷蔵の必要がないこと、そして世界中で入手可能であることです(図1)3。

図1は© 2008. Access at www.gynuity.orgを参照


薬物動態(中略)


催奇形性
 ミソプロストールは催奇形性物質と考えられています。妊娠初期にミソプロストールに出生前暴露した後の先天性異常には、頭蓋骨欠損、膀胱外反症、関節裂孔、脳神経麻痺、顔面奇形、終横肢欠損、メビウス配列があります1,15,16 この先天奇形群は、ミソプロストールによる子宮収縮に起因する二次的な血管破壊によると考えられています。特に、ミソプロストールへの曝露が一部の患者集団で非常に一般的であることを考えると、これらの異常の発生率は高くはないようです。17,18 出生前にミソプロストールに曝露した後に先天性奇形が発生する絶対リスクは、およそ1%と推定されます。

 薬物動態学的研究により、ミソプロストールは母乳中に排泄され、薬物レベルは非常に速く上昇・下降することが明らかにされています。19 しかし、授乳中の女性には、ミソプロストールが乳児の下痢を引き起こす可能性があることを知らせる必要があります20。


薬による中絶
 2000年にFDAは、妊娠49日までの妊娠に対して、プロゲステロン拮抗薬であるミフェプリストン600mgを経口投与し、48時間後にミソプロストール400μgを経口投与する薬物中絶を承認しました21。しかし、ミフェプリストン200mgを経口投与し、24~36時間後にミソプロストール800μgを口腔内投与、または6~48時間後にミソプロストール800μgを膣内投与するというレジメンを用いた妊娠63日までの有効性に関する優れた証拠があります22、23。女性は4~14日後に臨床評価を受け、完全に流産したことが確認されなければなりません。これらのレジメンの成功率は95%~98%で、妊娠が継続していることによる失敗は約1%です。21 アメリカでは、ほとんどの女性が妊娠の確認と中絶が完了したことを確認するために超音波検査を受けています。しかし、血清β-ヒト絨毛性ゴナドトロピン(βhCG)の連続値は、完全な中絶の確認に用いることもできます24,25。

 薬による中絶の候補者は、治療レジメンを遵守することができ、緊急時に電話や医療施設への交通手段が利用できる必要があります。多胎妊娠は、使用するレジメンによって異なりますが、妊娠が49日から63日以内であれば、薬による中絶の禁忌ではありません22。ミフェプリストンによる薬による中絶の禁忌には、出血性疾患、抗凝固剤の同時投与、遺伝性のポルフィリン症、慢性副腎不全、長期にわたる全身性コルチコステロイドの同時使用、子宮外妊娠や奇胎妊娠の確認や疑い、ミフェプリストン、ミソプロストール、その他のプロスタグランジンへのアレルギー、必要であれば吸引を受ける意思がないこと、などが含まれます26。重篤な全身疾患(例:重度の心疾患、腎疾患、肝疾患、重度の貧血)を持つ女性は、どの中絶方法が最も安全かを判断するために個別に評価されるべきです。Rh陰性の女性は通常、ミフェプリストン投与日にRh免疫グロブリンを投与されます*1

 薬による中絶では、妊娠が排出される際に多量出血と腹部痛が必ず伴います。ミソプロストールによるその他の一過性の副作用には、吐き気、嘔吐、下痢、発熱、悪寒などがあります。ミフェプリストンによる薬による中絶は安全で、合併症の発生率は女性1000人あたり2.2人と推定されています。ミフェプリストンによる中絶の推定死亡率は、女性10万人あたり1人で、最も一般的には致命的な敗血症が原因です。28 ミフェプリストンが利用できない場合、薬による中絶は、メトトレキサートとミソプロストール(これもWHO2022では否定)、またはミソプロストール単独で行うことができます29。


外科的中絶の前の子宮頸管熟成
 妊娠第一期30
 子宮頸部裂傷や子宮穿孔など、妊娠第一期の重大な合併症の危険因子は、医療提供者の経験の浅さ、患者の年齢が18歳未満、妊娠年齢の上昇です31,32。ミソプロストールのような薬理学的子宮頚管熟化剤も同じ効果を持つ可能性がありますが、現在までに発表された研究では、これらの結果を評価するのに十分な規模ではありません。経験豊富な医療従事者であれば、第1期吸引掻爬術中にこれらの損傷を受けるリスクは非常に小さいです。それでも、家族計画学会は、妊娠第1期末の女性(妊娠12~14週)、思春期の女性、患者要因や医療従事者の経験不足のために子宮頸管拡張が困難と予想される女性に対して、医療従事者が子宮頸管熟成を検討するよう勧告しています35。

 ミソプロストールは、第一期中絶の手術の前の子宮頸管熟化剤として証明されています。36 効果と副作用のバランスの観点から最適な用量は400 µgであることを示す研究があります37。有効なレジメンは、吸引掻爬術の3~4時間前にミソプロストール400μgを経膣投与、8~12時間前に400μgを経口投与、または2~4時間前に400μgを舌下投与です。35 経口経路と比較して、膣投与の効果は同等またはそれ以上で、副作用も少なくなっています36, 38, 39。舌下経路は経口よりも効果的で、経膣投与と同等かそれよりも優れていますが、経口や経膣投与よりも多くの副作用を伴います。40 第一期中絶のための研究はまだ行われていませんが、頬への投与が広く用いられています。ミソプロストールの経口投与は、経膣投与の有効性と副作用の軽減に加え、患者とスタッフの双方にとって高い受容性をもたらします。これらのレジメンは、プラセボと比較して、ベースラインの子宮頸管拡張を有意に増加させ、さらに機械的な拡張を促進します41。ミソプロストールがプラセボと比較して、処置中の痛みを軽減するという明確な証拠は今のところありません。35 ミソプロストールが子宮頸管熟成に使用され、女性が予定通りに中絶手術を受けることができない場合、妊娠を排出する何らかのリスクがあることに注意することが重要です。したがって、ミソプロストールを投与する前に、すべての女性は中絶手術に対してインフォームドコンセントを行い、適切に訓練された担当者によって十分にスクリーニングを受ける必要があります。


妊娠第2期
33,34 医療従事者は伝統的にラミナリアのような浸透圧拡張剤を使用して、手術の前に数時間から数日かけてゆっくりと子宮頸部を拡張してきました。ミソプロストール400μgを3~4時間、ミソプロストール400μgと600μgを90分以上、ミソプロストール600μgを2~4時間、ミソプロストール800μgを術前20分以上、90分以内など、第二期のD&Eで研究されたレジメンはさまざまなものがあります45。 -47 この追加の機械的拡張は、ほとんどの患者、特に妊娠16週未満と多胎の女性で容易に達成できるかもしれませんが、ラミナリアの代わりにミソプロストールを使用した場合、拡張が困難または不十分となる率が高くなります46。

 第2期処置のための理想的な投与方法は不明です。安全性に関しては、ミソプロストール400μgを90分前に経腟またはバッカルで投与した12週から16週の6000件以上の外科的中絶のレビューで、子宮穿孔率は1000分の0.45であり、ラミナリアの使用に関する過去の報告と同程度であることが示されています49。家族計画学会は、経験豊富な臨床医が、子宮頸部や子宮の損傷のリスクが低い女性の第2期初期(16週以前)に、ラミナリアの代替手段としてミソプロストールを使用することを除いては、推奨していません44。

ミソプロストールのラミナリアの補助としての使用は、妊娠13週から206/7週の女性125人を対象に、ミソプロストール400μgを術前90分以上使用して、無作為化比較試験で評価されています48。ミソプロストールは、妊娠19週以上の女性でのみ術前拡張を改善しました。しかし、層状膜が取り除かれた後に機械的拡張が必要な場合、ミソプロストールは妊娠16週以上の女性の主観的な拡張のしやすさを有意に向上させました。このことから、家族計画学会は、16週未満のラミナリアの補助としてミソプロストールを日常的に使用することは推奨しませんが、それ以降の妊娠期間では検討してもよいでしょう。44 一般的に、第1期と第2期の帝王切開分娩の経験がある女性では、子宮破裂はこの状況ではほとんど発生しないため、中絶術前に頸部熟成のためにミソプロストールが使用できる可能性があります。


他の処置の前の子宮頸管の熟成
 研究者たちは、子宮鏡検査、子宮内膜生検、子宮内避妊具(IUD)挿入など、妊娠していない女性に対する他の婦人科的処置の前に子宮頸管を熟成させることについて研究している。10の研究のメタアナリシスでは、ミソプロストールは閉経前の女性において、術前の拡張を促し、追加の拡張の必要性を減らし、子宮頸管裂傷の発生率を減少させると結論付けられています51。しかし、ミソプロストールで治療した女性は、術前の一過性の膣からの出血、腹部痛、発熱の割合が高かった。52 子宮鏡検査前にミソプロストールを使用する理想的な候補者を決定するために、さらなる研究が必要である。

 子宮鏡検査前の子宮頸管熟成のための最適な投与法は不明です。閉経前の女性において、200、400、1000μgのミソプロストール膣剤または400μgのミソプロストール経口剤を術前9〜12時間以上投与した場合、プラセボに対して優れていることが研究で明らかにされている53-57。子宮鏡検査前の投与経路、投与量、処置までの間隔を比較した試験はほとんどない。子宮鏡検査の10~12時間前にミソプロストール400μgを経口投与と膣投与で比較したある研究では、ベースラインの子宮頸管拡張と子宮頸管拡張に要する時間において、膣投与のミソプロストールが優れていることが明らかになった52。閉経前後の女性やゴナドトロピン放出ホルモン作動薬で治療を受けている女性については、データは矛盾しており、ほとんどの研究ではミソプロストールの有益性を示していません。より集中的な投与レジメンが閉経後の子宮頸部に影響を与えるかどうかは、わかっていません。

 子宮内膜生検に対するミソプロストールの評価を行った研究は、1件のみである。この試験では、閉経前、閉経前後、閉経後の女性42人の混合集団を、子宮内膜生検の3時間前にミソプロストール400μgの経口投与とプラセボに無作為に割り付けた。64 この試験では、子宮頸管抵抗、生検の成功率、生検実施の容易さに影響を与える証拠は見つからなかった。しかし、この研究は、これらのエンドポイントに対して検出力が不十分であった。この研究では、ミソプロストール群において、生検時の痛みと子宮のけいれんが有意に多かったことが指摘されています。

ある小規模の研究によると、無産婦のIUD挿入はミソプロストールの使用によって容易になる可能性がある。スウェーデンのある試験では、80人の女性を、Nova-T IUD挿入の1時間前に、ミソプロストール400μgとジクロフェナク100mgの舌下投与、またはジクロフェナク100mgの単独投与に無作為化した。65 ベースラインの子宮口拡張は両群で同じだったが、プロバイダーは挿入手順を「簡単」と評価したのが、対照群の55%に対してミソプロストール群の74%で(P = .04)、このようになった。しかし、IUD挿入の大部分は両群とも合併症なく行われた。IUD挿入時の痛みのスコアや全体的な副作用については、両群間に差はなかった。


流産の医学的管理
 ミソプロストールは、無胚妊娠や胚の死滅、妊娠12週以下の女性の不完全な中絶を含む初期の妊娠不全の医学的管理のための選択肢です。66,67 禁忌には、骨盤内感染や敗血症、血行動態不安定やショック、ミソプロストールに対するアレルギー、既知の出血障害、抗凝固剤の同時治療、確定または疑わしい子宮外妊娠や奇胎妊娠があります 68 女性にIUDが入っている場合、治療前に取り外さなければいけません。薬による中絶と同様に、妊娠の経過とともにけいれんや出血が起こり、吐き気、嘔吐、下痢、発熱、悪寒などの副作用を経験することがあります。

68 排卵が完了するまでに少なくとも7~14日かかり、最初の失敗に対してミソプロストールの2回目の投与が考慮される限り、成功率は約85%です。69 超音波検査は、一般的に完全な中絶を確認するために用いられます。妊娠嚢がなく、女性が無症状である限り、介入を必要とする子宮内膜の縞の厚さはありません。69不完全な中絶の場合、有効なミソプロストールのレジメンには600μgの単回経口投与、800μg経膣投与、400μg舌下投与があります68、69研究によって、これらの用量を用いて成功率は66%から100%の範囲にあります。


妊娠第2期における陣痛誘発法
 ミソプロストールは、胎児死亡または妊娠終了のための妊娠第2期の陣痛誘発に有効な薬物である67。最適な投与量、スケジュール、投与経路は決定されていない。72-75これらのランダム化試験で使用された用量は、200μgから800μgを経膣投与し、投与間隔は3時間ごとから12時間ごとの範囲であった。これらの試験から、ある用量またはスケジュールの他の用量に対する優越性を示す決定的な証拠を明確に引き出すことはできない。DickinsonとEvansは、ミソプロストールを6時間ごとに200μg、6時間ごとに400μg、あるいは600μgのローディングドーズと6時間ごとに200μgを経膣投与し、用量最適化の問題を解決するための重要な研究を行った76。400μgと600/200μgの両方のレジメンは、出産までの時間中央値において200μgレジメンより優れていた。600/200 µgレジメンは、他の2つの投与スケジュールよりも多くの副作用を引き起こしました。いくつかの研究で指摘されているミソプロストールの副作用には、母親の発熱、悪寒、吐き気、嘔吐、下痢、腹痛などの消化器症状があります1。したがって、最も効果のあるミソプロストールの最低量を投与し、副作用を軽減することは理にかなっています。妊娠第2期における胎児死亡または妊娠終了のための至適投与量は確立されていませんが、妥当なアプローチは、400μgを6時間ごとに48時間かけて経膣投与することから始めることでしょう。また、誘発プロトコルミフェプリストン200mgを追加すると、妊娠終了のための出産までの間隔が短くなるというエビデンスもある77。

 帝王切開の傷跡がある場合のミソプロストールによる分娩誘発は、妊娠第3期には禁忌であるが、妊娠第2期には安全に行うことができる。このような状況での陣痛誘発の絶対的リスクに関するデータは不足しています。ミソプロストールによる第2期の誘発に関する多くの研究では、子宮破裂の恐れから、帝王切開分娩の既往のある患者は除外されている。しかし、重要なことに、いくつかのランダム化研究では、帝王切開分娩の既往のある患者を含めていた73,74,78。これらの患者では、副作用は発生しなかった。さらに、いくつかのレトロスペクティブ研究が、帝王切開分娩の既往がある場合の第2期誘発にミソプロストールを使用することの安全性を特に取り上げている。この問題に関する最大のレトロスペクティブ研究のひとつでは、帝王切開分娩の既往がある188人の女性が、妊娠17週から24週の間に分娩誘発を受けた。79 ミソプロストールの用量は、初回投与は400μg経口、その後6時間ごとに400μg経口で、最大5回の投与が行われた。主なアウトカムは、輸血を必要とする出血、胎盤後感染、胎盤残留、子宮破裂などであった。帝王切開の既往が合併症の発生率に影響を与えるという証拠はなかった。80 ミソプロストール(400μg)が妊娠20週までの女性に、妊娠20週以上の女性には200μgが24時間まで6時間ごとに経口または舌下で投与されました。平均誘発から中絶までの間隔は16.4時間で、帝王切開分娩の傷跡がある女性とない女性で統計的な差はありませんでした。子宮破裂や瘢痕剥離の症例はありませんでした。不完全な中絶、出血、敗血症の割合に統計的に有意な差は見られませんでした。


子宮頸管の熟成と生存可能な胎児を用いた陣痛の誘発
 プラセボと比較して、ミソプロストールはオキシトシンによる誘発の前に子宮頸管の成熟を促します。83,84 一般的に用いられる用量は、必要に応じて4時間ごとに25μgを経口投与し、最大用量は150μgとします。電子胎児心拍数モニターは、投与の20分前に胎児の状態を評価するために使用され、各投与後4時間継続されます。

 86,87 Cochrane Pregnancy and Childbirth Groupは、妊娠第3期における子宮頸管熟成または生存胎児誘導のために、ミソプロストールを膣からプラセボオキシトシン、プロスタグランジンE2と比較した無作為化試験をレビューしている85。主要アウトカムには、24時間以内の経膣分娩率、子宮過刺激とそれに伴う胎児心拍数の変化の発生率、帝王切開分娩率、母体または胎児における重篤な有害事象のリスクなどが含まれます。腟内ミソプロストールは、24時間以内の経腟分娩を誘発する上で、プロスタグランジンE2やオキシトシンよりも有効であることが明らかになりました。しかし、胎児心拍数の変化を伴う子宮刺激は、オキシトシンまたはプロスタグランジンE2を投与された女性よりもミソプロストールを投与された女性群でより一般的であった。帝王切開分娩率のデータは矛盾しており、ミソプロストール群では陣痛が進行しないことによる帝王切開が減少し、胎児苦痛による帝王切開が増加する傾向にあった。ミソプロストールを投与された女性とプロスタグランジンE2またはオキシトシンを投与された女性の間に、新生児または母体の重篤な死亡率の差はなかった。しかし、ほとんどの研究では、この評価には力不足であった。子宮過刺激とそれに伴う胎児心拍数の変化を起こさずに効果的な誘発を達成するためのミソプロストールの最適な投与量は、多くの研究のトピックとなっている。子宮頸管熟成と同様に、子宮過刺激の割合が高くないミソプロストールの有効量は、25μgを4~6時間ごとに投与した場合である1,85。


産後出血
 ミソプロストールは、その子宮強壮作用により、産後出血の予防と治療の両方に使用されてきた。いくつかの無作為化比較試験88-90と大規模な前向き観察研究91で、産後出血の予防薬としてミソプロストールの使用が検討されている。分娩第3期の管理として従来の注射用子宮収縮剤(オキシトシンやメチルゴトミンなど)が利用できる場合、ミソプロストールを産後出血の一次予防として使用することを支持するデータは不十分である1,92。ミソプロストールもまた、産後出血の治療に関するよく管理された無作為化試験において、オキシトシンまたはエルゴタミンよりも優れているとはまだ認められていない93。しかし、他の薬剤が使用できない、または失敗した場合に産後出血を治療するための重要な選択肢であることには変わりはない。ある記述的研究によると、オキシトシンやエルゴタミンに反応しなかった患者にミソプロストール1000μgを直腸投与すると、産後出血を3分以内にコントロールすることができた。


結論
 ミソプロストールは、産科と婦人科の診療において、多くの用途があります。承認された薬剤の適応外使用は、それが健全な医学的証拠に基づいている限り、FDAによって支持されています。研究者と医療提供者は、多くの分野でミソプロストールの適応をさらに洗練させるために努力を続けなければなりません。しかし、いくつかの適応症は、すでに質の高いエビデンスによってサポートされています。安価で使いやすいことから、ミソプロストールは世界中の女性の健康を改善する可能性を持っています。

主なポイント
 ミソプロストールはプロスタグランジンE1アナログであり、子宮頸管の軟化・拡張と子宮収縮を引き起こします。投与経路は、経口、膣、直腸、頬、舌下などです。
 ミフェプリストン200mgとミソプロストール800μgを頬または膣から投与する薬による中絶は、証拠に基づくレジメンで95%から98%有効です。
 ミソプロストールは、第一期中絶の手術の前に子宮頸管を熟成させる効果的な薬です。特に妊娠12週から14週の女性、思春期の女性、患者の要因や医療提供者の未熟さによって子宮頸管の拡張が困難であると予測される女性に推奨されています。
 妊娠第2期の拡張と排出の前に、ラミナリアの代用として子宮頸管を熟成させるためのミソプロストールは、妊娠16週未満にのみ推奨されます。
 ミソプロストールは、子宮鏡検査前の閉経前女性に効果的な子宮頸管熟成剤です。最も効果があるのは、未婚の女性で、子宮鏡検査を行う場合です。子宮鏡検査前のミソプロストールのルーチン使用が有益であるかどうかは、まだわかっていません。
 閉経後の女性の婦人科手術の前に子宮頸管を熟成させるためのミソプロストールは、有効であることが分かっていません。
 ミソプロストールは、感染の徴候がなく血行動態が安定している女性の早期妊娠不全や不完全な中絶を管理するための選択肢の一つです。通常、800 µgの単回経膣投与が用いられます。
 ミソプロストールは妊娠の終結や胎児死亡のために妊娠中期に使用する誘発剤として証明されています。1つのレジメンは、400μgを6時間ごとに48時間まで経膣投与することです。
子宮頸管の熟成と生存可能な胎児のための陣痛誘発には、25μgのミソプロストールを4時間から6時間おきに経口投与することが推奨されています。
 ミソプロストールは、産後出血の予防と治療において、注射式の子宮収縮剤(オキシトシン、メチルゴトミン)ほど有効であるとは示されていません。しかし、これらが利用できない場合や失敗した場合には、有効な選択肢となります。

*1:これについては2022WHOは否定