THE SELECTION AND USE OF ESSENTIAL MEDICINES
Report of the WHO Expert Committee, 2005(including the 14th Model List of Essential Medicines)
仮訳する。
4.2.15 ミフェプリストンとミソプロストールの併用
UNDP/UNFPA/WHO/World Bank Special Programme of Research, Development and Research Training in Human Reproduction (HRP)、WHO Department of Reproductive Health and Research、Geneva Foundation for Medical Education and Research から、内科的中絶誘発のためのミフェプリストン経口投与とミソプロストール膣内投与の連続投与をモデルリストに含める申請があった。
委員会は、ミフェプリストン経口200mg錠剤の単回投与とミソプロストール腟内単回投与（800マイクログラム）を36時間から48時間後に逐次投与することは、妊娠9週までの内科的中絶の誘発に有効で、安全で、簡便であることを示した39の試験のコクラン・レビュー（50）*1に注目した。副作用（吐き気、嘔吐、下痢）は主にプロスタグランジンによるものであると報告されている。投与量が多いほど、副作用の発現率が高くなることが示された。内科的中絶の集団における出血、腹痛、発熱、めまいのリスクは、外科的中絶の集団におけるリスクよりも高いものだった(51)。さらに、内科的中絶による出血の期間は、外科的中絶による出血の期間よりも長かった。
委員会は申請書から、妊娠9週以降の内科的中絶のためのミフェプリストン／ミソプロストールレジメンがヨーロッパの以下の国々で登録されていることに注目した： オーストリア、ベルギー、フィンランド、フランス、ドイツ、ギリシャ、ルクセンブルグ、オランダ、ノルウェー、ルーマニア、スペイン、スウェーデン、スイス、イギリス。このレジメンは、アゼルバイジャン、グルジア、インド、イスラエル、ニュージーランド、中華人民共和国、ロシア連邦、南アフリカ、チュニジア、ウクライナ、米国、ウズベキスタン、ベトナムでも登録されている。
委員会は、内科的中絶におけるこの薬の使用は、綿密な医学的監視の下で行われるべきであり、妊娠9週以降に使用された場合、その有効性が低下することを指摘しました。そのため委員会は、妊娠開始後9週以内の薬による中絶のために、ミフェプリストン（200mg錠剤）に続いてミソプロストール（200μg錠剤）をモデルリストの補完リストに含めること、そして以下の脚注を追加することを勧告した：ミフェプリストン（200mg錠剤）に続いてミソプロストール（200μg錠剤）をモデルリストの補完リストに含めること、そして以下の脚注を追加することを勧告した：ミフェプリストン（200mg錠剤）に続いてミソプロストール（200μg錠剤）をモデルリストの補完リストに含めること、そして以下の脚注を追加することを勧告した：綿密な医学的管理が必要である。
事務局からの注記： この製品の組み合わせに関する勧告を検討するにあたり、事務局長は、WHOモデルリストの組み合わせに隣接して、次のような注釈を加えることを決定した： 国内法で許可され、文化的に許容される場合に限られる。
ミフェプリストン-ミソプロストール ATC Code: G03XB01, G02AD06
提案
本申請は、EMLに記載されているミフェプリストン-ミソプロストールについて、以下の変更を要求するものである。
ミフェプリストン-ミソプロストールのEMLへの現行収載について、以下の変更を要望する：
- 補完的リストから中核リストへの移行
- 厳重な医学的管理が必要」という注釈の削除
- 国内法で許可され、文化的に許容される場合」と記載された枠付きテキストの削除；
- ミフェプリストンとミソプロストールの共包装を追加する。
申請者
WHO リプロダクティブ・ヘルス・リサーチ部
WHO技術部
リプロダクティブ・ヘルス＆リサーチ
EML/EMLc：EML
セクション：22.3 子宮機能改善薬
剤形および強さ：錠剤 200 mg - 錠剤 200 マイクログラム
ミフェプリストン200mg錠[1]およびミソプロストール200マイクログラム錠[4]の共包装品中核／補完：コア
個別/スクエアボックス収載：個別背景（関連する場合、例：再申請、以前の EC での検討）
ミフェプリストン-ミソプロストールは、2005年以来、内科的中絶に使用するためにEMLに含まれている。委員会は、綿密な医学的管理の必要性に関する注釈を付した補完リストへの収載を推奨した。
委員会の勧告を検討するにあたり、事務局長はミフェプリストン-ミソプロストールのリスクとベネフィットに関して委員会に明確化を求めました。その後、事務局長はミフェプリストン-ミソプロストールをEMLに掲載することを承認する決定を下したが、その際、「国内法で許可され、文化的に許容される場合」という注釈を追加した。公衆衛生上の関連性（疾病負担）
過去20年間に中絶の管理が大きく進歩したにもかかわらず、2010年から2014年の間に世界中で毎年発生した5,570万件の中絶のうち、3,060万件（54.9％）は安全と考えられ、1,710万件（30.7％）は安全性が低いと分類され、800万件（14.4％）は新しい安全性分類によると安全性が最も低いと考えられている。安全でない中絶の2,430万件（97％）は、低・中所得国（LMICs）で起こっている(1)。LMICsでは、安全でない中絶の結果、年間約700万人の女性が入院している(2)。世界全体では、妊産婦死亡の4.7％～13％が安全でない人工妊娠中絶に起因している(3)。エビデンスの要約：利益（申請より）
ミフェプリストン-ミソプロストールの臨床的有効性に関するエビデンスは、2005年の最初の掲載時に評価された(4)。ミフェプリストン-ミソプロストールのあまり医療化されていないサービス提供に対する支持は、多くのWHOガイドライン、臨床ガイダンス、システマティックレビューに存在する(5-11)。具体的には、WHO 2015 Health worker roles in providing safe abortion care and post-abortion contraception (7)や2018 Medical management of abortion guidance (5)では、ミフェプリストン-ミソプロストールの投与には直接の医学的監督や専門的なケアは必要ないとしている。WHOは、妊娠が継続している徴候がある場合、またはその他の医学的理由がある場合、妊娠している人に情報を提供し、医療提供者にアクセスするよう推奨している(5, 7, 8, 12)。一人の保健ワーカーがすべてのパッケージを提供することもできるが、サブタスクを異なる保健ワーカーや異なる場所で実施することも同様に可能である。
専門的な診断や治療は必要ないとしている(6)。ケアの提供には一般に、正しい用量の質の高いミフェプリストンとミソプロストールへのアクセス、それらの使用方法に関する説明（妊娠時期の日付を含む）、合併症の見分け方（例：非常に出血量が多い、または出血が長引く場合）と助けを求める場所に関する情報が必要である。超音波検査はルーチンでは必要なく(5-8)、抗生物質のルーチン使用や性感染症の検査は推奨されない。
診断されていない子宮外妊娠、大量かつ継続的な出血、および/または自力では排出できない受胎産物の貯留の場合、妊娠者はより高度なケアへの紹介が必要になることがある(6-8)。
子宮口12週未満の妊娠に対する内科的中絶の安全で効果的な提供は、以下の医療スタッフによって行われることがエビデンスによって裏付けられている：補助看護師、補助助産師、看護師、助産師、準臨床医、上級準臨床医、非専門医、専門医(5-9, 13-17)。
すべてのプライマリ・ケア医療サービス提供地点に、病歴聴取、両手診察、腹部診察を行う訓練を受けた有能なスタッフ（幹部に関係なく）を配置し、万一合併症が発生した場合に対応できる高次施設および／または医療提供者との紹介ネットワークを構築することが推奨される。
申請書では、ミフェプリストン／ミソプロストールの共同包装の望ましい利点は、一貫した明確な投与量で品質が保証された製品を確実に入手できることであると述べている。キルギスの中堅医療従事者による内科的中絶と中絶後の避妊の提供に関する最近の研究では、ミフェプリストンとミソプロストールが一緒に包装された薬による中絶を提供するために助産師と家庭看護師を訓練した(18)。その結果、訓練を受けた助産師や看護師が安全かつ効果的に内科的中絶を提供できることが実証された。
この研究では、ミフェプリストン-ミソプロストールの共同包装と個別包装の薬剤の比較は行われていないが、著者らは、キルギスにおける安全な中絶の規模拡大を促進するための戦略として、高品質のミフェプリストン-ミソプロストールの共同包装の登録と市場での入手を推奨している。エビデンスの要約：有害性（申請より）
ミフェプリストン-ミソプロストールの安全性に関するエビデンスは、2005年の原登録時に評価されている(4)。
米国で最近発表された安全性に関するデータでは、ミフェプリストンに関連した死亡率は0.00063％と推定されている(19)。世界全体で423,000人以上を対象としたミフェプリストン-ミソプロストールの内科的中絶を含む研究では、ミフェプリストン使用後の入院、輸血、重篤な感染症などの非致死的な重篤な有害事象の発生率は非常に低い（0.01～0.7%）と報告されている(19)。重篤な有害反応の発生率は試験参加者の0.5%未満で報告されており、感染症、敗血症、長引く大量出血や出血の非典型的な症状が含まれている(20)。安全な中絶ケアと中絶後の避妊を提供する際の医療従事者の役割に関する2015年のWHO勧告は、最も一般的に経験される生命を脅かさない副作用は、プライマリケアや外来で様々な医療従事者が管理できることを強調している(7)。
中堅の医療従事者による内科的中絶の提供は、中絶プロセスの安全性や有効性に影響を与えないという証拠が示唆されている（21）。
ミフェプリストン-ミソプロストールを用いた内科的中絶の自己管理は、医療従事者の直接的な監督なしに行うことが推奨されており、妊娠者が適切な情報を持ち、医療サービスを希望したり必要とした場合に利用できるような特定の状況において推奨されている（5-7, 22）。
追加エビデンス（申請書にはない）
該当なし
WHOガイドライン
WHOの安全な中絶： 技術・政策ガイダンス(6)は2003年に発行され、2012年に更新された。
で、2012年に更新された。安全な中絶の提供における政策、プログラム、医療システムに関する考慮事項にも触れている。
安全な人工妊娠中絶の提供における政策的、プログラム的、医療システム的な考慮点にも言及している。WHOの安全な中絶のための臨床実践ハンドブック(8)は2014年に発行された。WHO 安全な中絶と中絶後の避妊の提供における保健ワーカーの役割（7）は2015年に発行され、中絶ケアの提供における様々な保健ワーカーの役割と内科的中絶の自己管理に関する勧告を含んでいる。
2018年に発行されたWHOの中絶の医学的管理（5）ガイドラインには、誘発された中絶の管理のための内科的中絶レジメンに関する以下の勧告が含まれている：WHOの中絶の医学的管理（5）ガイドラインには、誘発された中絶の管理のための内科的中絶レジメンに関する以下の勧告が含まれている：WHOの中絶の医学的管理（5）ガイドラインには、誘発された中絶の管理のための内科的中絶レジメンに関する以下の勧告が含まれている： 妊娠12週未満の誘発中絶の内科的中絶管理について、2018年のWHOガイドラインは、200mgのミフェプリストンを経口投与し、その1～2日後に800マイクログラムのミソプロストールを経腟、舌下、または頬から投与することを推奨している。ミフェプリストンとミソプロストールの使用間隔の推奨最小値は24時間である（強い推奨、中程度の確実性のエビデンス）。
2018年のWHOのガイドラインでは、妊娠12週以上の人工妊娠中絶の内科的管理について、ミフェプリストン200mgを経口投与し、その1～2日後にミソプロストール400μgを3時間おきに経腟、舌下、または頬から反復投与することを推奨している。ミフェプリストンとミソプロストールの使用間隔は、最低でも24時間が推奨される（弱い、条件付き、裁量または適格な推奨、中程度の確実性のエビデンス）。
費用／費用対効果
ミフェプリストンとミソプロストールの個別包装と共同包装の価格は世界的に異なる。人工妊娠中絶の法的地位、意欲的な販売業者や流通業者、持続可能であると認識されている市場のすべてが、購入者の費用に影響を与える。内科的中絶のための高品質な共同パッケージ医薬品へのアクセスが増えることで、価格が下がることが期待されている。
申請書によると、ミフェプリストンとミソプロストールを個別に購入した場合、内科的中絶1回分の平均費用は4.19米ドルから10.03米ドルであるのに対し、共同包装された製品の費用は3.75米ドルから11.75米ドルである。
入手可能性
ミフェプリストンとミソプロストールは、個別包装でも共同包装でも、世界中で入手可能である。
その他の考慮事項
委員会は、本申請に関して寄せられた多数の支持の書簡に留意した。
委員会勧告
専門家委員会は、ミフェプリストン-ミソプロストールの安全かつ効果的な使用のためには、厳重な医学的管理は必要ないという強力なエビデンスが提示されたことを踏まえ、ミフェプリストン- ミソプロストールを EML の補完的リストから中核的リストへ移行し、厳重な医学的管理が必要であるという注釈を削除することを推奨した。
委員会はまた、ミフェプリストンとミソプロストールの共包装をEMLのコアリストに追加することを勧告した。専門家委員会の役割と責任は、必須医薬品の選択と使用に関する技術的ガイダンスをWHOに提供することであることを想起し、専門家委員会の任務は「国内法の下で許可され、文化的に受け入れられる場合」という文言に関する助言を提供することには及ばないことを指摘した。
*1:Kulier R et al. Medical methods for first trimester abortion. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2004, (2) (https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD002855.pub2/full, accessed 03 July 2023). 現在は2022年版に更新->https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD002855.pub5/full, accessed 03 July 2023
