Misoprostol and Teratogenicity: Reviewing the Evidence Report of a Meeting, Edited by Neena M. Philip, Caitlin Shannon, Beverly Winikoff
Misoprostol and Teratogenicity: Reviewing the Evidence Report of a Meeting
仮訳する。
本書は、ポピュレーション・カウンシル（人口問題評議会）とGynuity Health Projectsの共同プロジェクトである。人口問題評議会は国際的な非営利非政府組織であり、世界中の現在および将来の世代の幸福とリプロダクティブ・ヘルス（性と生殖に関する健康）を改善し、人と資源の間の人道的、公平かつ持続可能なバランスの達成を支援することを目的としている。同協議会は、生物医学、社会科学、公衆衛生の研究を実施し、発展途上国における研究能力の構築を支援している。
1988年に設立されたロバート・H・エバートの「リプロダクティブ・ヘルスにおける重要課題に関するプログラム」は、元ポピュレーション・カウンシル理事長にちなんで「エバート・プログラム」と命名されたもので、多くの重要なリプロダクティブ・ヘルス問題や、女性がそれを経験する方法が、政策立案者、プログラム立案者、実務者によって軽視されてきたという認識に応えるものである。女性の権利と自律性への強いコミットメントを反映し、リプロダクティブ・ヘルス・プログラムにおけるサービスの質を向上させるという包括的な焦点のもと、エバート・プログラムは現在、望まない妊娠の管理と安全でない中絶の結果の防止、安全な母性への取り組みと母子の健康上のニーズを満たすための産後ケアの新しいアプローチの考案、女性のリプロダクティブ・ヘルスという大きな文脈の中でのHIV/AIDSを含む性感染症に取り組むプログラムの設計など、特に注目に値するいくつかの分野に焦点を当てている。エバート・プログラムは、研究、技術支援、出版、会議を通じて、これらの困難な問題に取り組んでいる。
Gynuity Health Projectsは、すべての人々が医学と技術開発の成果を利用できるようにすべきだという考えに基づく研究・技術支援組織である。Gynuityは、リプロダクティブ・ヘルス（性と生殖に関する健康）技術を、リーズナブルな費用で、質の高いサービスの中で、各人の尊厳と自律を促進する形で、広く利用できるようにするために活動している。Gynuityの活動は、資源の乏しい環境、十分なサービスを受けていない人々、論争の的となるテーマに特に重点を置いている。
背景
プロスタグランジンE1アナログであるミソプロストールは、現在ファルマシア社から胃潰瘍の予防・治療薬としてサイトテック®として販売されている。この薬は安価で、80カ国以上で登録されている。子宮頸管熟化や早期妊娠中絶など、さまざまな生殖に関する適応症に対して安全かつ有効であることを示す多くの科学論文が発表されている。これらの適応症に関する広範な文献が発表されているため、ミソプロストールは現在、いくつかの生殖医療適応症に広く使用されており、世界中の女性の生活を改善する可能性を秘めている。
ミソプロストールの中絶作用は医療関係者にはよく知られており、一般の人々にもよく知られている。この薬は安価で入手できるため、多くの女性が妊娠を中絶するために自己投与法を選択している。人工妊娠中絶のためのミソプロストールによる自己投薬について最も広く記録されているのは、ブラジルからの報告だ。したがって、ブラジルの事例は、ミソプロストールの潜在的な催奇形性を研究するまたとない機会となる。
ブラジルの事例
ブラジルでは、中絶は限られた状況（女性の命を救うため、またはレイプの場合）でのみ許可されており、その結果、密かに中絶が行われている。1991年には推定1,433,350件の中絶が行われ、これは生殖年齢（15～49歳）の女性1,000人当たりの中絶率36.5件に相当する1。法的規制にもかかわらず、ブラジルの女性は50歳までに平均1.3件の中絶を行っている1。
1986年、ブラジルでサイトテック®が胃潰瘍の治療薬として承認され、処方箋なしで薬局から直接入手できるようになった。この薬は胃腸薬としてだけでなく、妊娠中絶薬としても広く使用されるようになった。
1991年にリオデジャネイロの7つの病院で行われた調査によると、不完全流産で入院した女性の約57％がミソプロストールを使用したと報告している2。
しかし、ミソプロストールの承認から2年後、連邦政府に対し、薬局からサイトテック®を撤退させるか、またはその販売を内科的処方のみに制限するよう求める全国的なキャンペーンが起こった。1991年5月、リオデジャネイロ当局はミソプロストールの使用を病院のみに制限した。7月にはセアラ州が全面的に禁止し、現在も有効である。同月、連邦保健省は、ミソプロストールは医師の処方箋によってのみ入手可能であり、公的な薬局で調剤されなければならないという新たな規制を制定した4。
同時に、1991年初頭、セアラ州でミソプロストールの使用に関連した胎児異常の最初の症例が報告され、ミソプロストールの医学的安全性に関する懸念が浮上した5,6。
ミソプロストールにさらされた女性の5～10％が妊娠を継続したと推定されたため、中絶に失敗し妊娠を継続した後の催奇形性のリスクは高いと認識された。その結果、現在進行中のサーベイランス活動（すなわち、先天奇形のラテンアメリカ共同研究および催奇形性情報サービス）は、ミソプロストールの使用に関連する胎児異常について焦点を当てた。さらに、胎内で曝露された乳児の異常に関する逸話的報告が文献に掲載され始め7-11、その後、より正式な疫学調査が実施された12-15。
催奇形性に関する製品表示
1979年、米国食品医薬品局（FDA）は、妊娠中の薬剤使用に関する治療ガイドラインを作成した。このガイドラインの目的は、妊婦が特定の薬剤を使用することによる胎児へのリスクを評価する手段を医師に提供することである。ガイドラインは5つの評価からなる：A：対照研究でリスクなし。妊婦を対象とした十分な対照試験では、胎児へのリスクを証明できなかった。
B：ヒトにおけるリスクの証拠がない。動物実験結果はリスクを示しているが、ヒトでの所見はリスクを示していない。または、十分なヒトでの研究が完了していない場合、動物実験結果は否定的である。
C: リスクは否定できない。ヒトでの研究は実施されておらず、動物実験でも胎児リスクは肯定的であるか、あるいは存在しない。しかし、潜在的なベネフィットは潜在的なリスクを正当化する可能性がある。
D: リスクの肯定的証拠。しかし、潜在的な有益性が潜在的な危険性を上回る可能性がある。
X：妊娠禁忌。動物実験またはヒト実験、あるいは治験または市販後の報告で、胎児へのリスクが示され、そのリスクは、可能性のあるベネフィットを明らかに上回っている。
このスキーマにおける胎児へのリスクとは、先天異常の特定のリスクのみではなく、あらゆる種類の危害を意味する。ミソプロストールの評価はXであり、したがって妊娠禁忌の記載は、ミソプロストールの既知の中絶特性に基づいている。催奇形性は、米国での最初の登録における評価の決定要因では無かった。 1994年、催奇形性学会は、1979年の評価は治療指導には役立たず、医薬品のラベルから削除すべきであると結論づけた。その代わりに同学会は、薬剤の発生毒性に関する入手可能なデータを解釈し、薬剤の催奇形性リスクの推定値を示す文言を薬剤ラベルに含めることを推奨した16。
2002年4月、ミソプロストールの添付文書が変更され、胎児の福利に対する一般的なリスクと催奇形性との区別が強調された。ミソプロストールに子宮内で暴露された後、異常（頭蓋骨の欠損、脳神経麻痺、顔面の奇形、四肢の欠損など）が報告されていることに言及しているが、「ラットとウサギでは、それぞれヒト用量の625倍と63倍の投与量では、胎児毒性も催奇形性もない」とも述べている17。
ミソプロストールの催奇形性の評価
2002年5月22日、人口問題評議会は、ミソプロストールの催奇形性の可能性について議論するため、発生学、産科学、婦人科学、疫学、催奇形学、生理学、医薬品開発の各分野の専門家からなる少人数のグループを招集した。一日がかりの会議で、参加者は現在の発生学的、疫学的証拠を検討し、関連する政策的意味合いと将来の研究ニーズを明らかにした。
ミソプロストールを催奇形性物質として評価するためのパラダイムを策定するために、ある薬剤のヒト催奇形性を立証するための基準が検討され18,19、議論のために以下のリストに統合された。
1. 動物における催奇形性
2. 臨床症例報告の慎重な検討
3. 認識可能な異常パターン
4. 発育の重要な時期に薬剤に曝露されたことが証明されていること。
5. 生物学的妥当性
6. 曝露された胎児と曝露されていない胎児の異常有病率が統計的に有意に高いこと。
7. 疫学調査間の一貫性
8. その薬剤を導入した後の集団における異常発生率の増加
参加者は、ミソプロストールが催奇形性を持つ可能性を評価するために、上記の8つの基準をミソプロストールに関する入手可能な証拠に適用した。
基準1：動物における催奇形性
ミソプロストールの製造業者は、ラットとウサギのモデルでかなりの試験を行った結果、ミソプロストールと出生異常との関連はないと述べている20。科学文献のレビューでは、動物モデルでミソプロストールの胚毒性を評価した研究は1つしか確認されていない21。その研究では、ミソプロストールと奇形との間に統計的な関連があることがわかった21。
それにもかかわらず、このような関連性は、ミソプロストールに子宮内で曝露された後にヒトで胎児異常が起こることを立証するものではない。ヒトへの曝露を記録した症例報告や疫学研究は、動物モデルよりも強力な証拠となり、疫学研究が存在しない場合には、その必要性を物語っている。
基準2：臨床症例報告の慎重な抽出
PubMedで「ミソプロストール」、「プロスタグランジン」、「先天異常」、「先天異常」、「催奇形性」の検索語を用いて電子検索したところ、妊娠中のミソプロストール使用に関連した先天異常の症例報告69件をまとめた6件の論文が得られた7-11,22。1例（米国）は死産における先天性欠損を記録している。ミソプロストールの使用が医学的に監督され記録されたのは1例（南アフリカ）のみであった。それ以外の症例はすべて、患者による自己処方、自己投与、非検証使用による報告と思われる。35以上の様々な異常が報告され、臓器群別に分類することができる（図1）。最も多く報告された下肢欠損は、全症例の5分の4（82.6％、n=57）で報告された。半数以上（55.1％、n=38）が中枢神経系の異常を示し、5分の2（40.6％、n=28）と4分の1（27.5％、n=19）がそれぞれ上肢と骨格の異常を示した。症例の5分の2（40.6％、n=28）は、生殖器、眼、口蓋の欠損などのその他の異常を報告している。さらに、四肢の異常が17例報告されたが、四肢の特定はなかった。従って、これらの異常は上記の頻度の記述には含めることができなかった。
下肢の異常 下肢に異常が認められた症例（n=57）のうち、最も多く報告された異常は、内反足（equinovarus）（80.7％、n=46）であった（表1）。6分の1の症例（15.8％、n=9）にメロメリア（四肢の一部欠損）、7分の1の症例（14.0％、n=8）に関節裂孔（関節の狭窄）がみられた。アメリア（四肢の全欠損）の症例はなかった。
中枢神経系の異常 中枢神経系に異常のある症例（n=38）で最も多かったのは脳神経の異常であった（図2）。異常は脳神経III-XIIで報告され、大部分は脳神経VI（57.9％、n=22）とVII（60.5％、n=23）に関するものであった。次に多かったのは脳神経VとXIIで、半数以下（44.7％、n=17）であった。中枢神経系に異常を認めた症例の多くに、メビウス症候群の特徴の一部または全部が認められた。メビウス症候群は、運動脳神経の機能喪失を特徴とするまれな疾患で、胎児期のミソプロストール曝露に関連すると言われている。メビウス症候群の症例は医学文献で約300例確認されているが、その有病率や発生率は不明である。正確な定義や診断基準は医学文献によって異なるが、この症候群は一般的に先天性顔面神経麻痺（顔面両側の麻痺）を伴う。多くの場合、先天性の四肢の異常を伴う23。
一般に、メビウス症候群には脳神経VI～XII（脳神経VIIIを除く）が関与していると考えられている。頭蓋神経VIIは報告されたすべての症例に関与しているが、頭蓋神経VIは約4分の3に関与しているようである。頭蓋神経XIIが関与している症例の割合は少なく、さらにまれに頭蓋神経IIIとIVが関与している症例もある23。中枢神経系の異常38例のうち、メビウス症候群と診断されたのはわずか3例（7.9％）であった。しかし、脳神経VIIの異常23例の報告のうち、大多数は脳神経VI（91.3％、n=21）と脳神経XII（69.6％、n=16）の異常も有していた。脳神経VI、VII、またはXIIの異常を有する24例の報告のうち、70.8％（n=17）が3つの神経すべてに異常を示した。さらに、頭蓋神経VIおよびVIIの同時異常は、上肢の異常（p<0.004、N=69）と正の関連があったが、下肢の異常（p<0.352、N=69）とは関連がなかった。
上肢の異常。上肢異常症例（N=28）の半数近く（46.4％、N=13）にメロメリア（四肢の部分的欠失）がみられた（表2）。13例の報告のうち12例は指骨の離断または欠失であった。症例の5分の1（21.4％、n=6）は合指症（指の網状化）を示し、羊膜輪／摩擦輪と関節裂孔症（関節の狭窄）を示す報告も同程度あった（各17.9％、n=5）。アメリア（四肢の一本以上の欠失）の症例はなかった。
基準3：認識可能な異常のパターン
報告された異常のほとんどすべてが、下肢の異常、中枢神経系の異常、上肢の異常といういくつかのグループに分類されるようである。内反足は全症例の中で最も多い（66.7％、n=46）。次に多いのは中枢神経系の異常で、主に脳神経VII（33.3％、n=23）、VI（31.9％、n=22）、V（24.6％、n=17）、XII（24.6％、n=17）である。次に多いのが指の形成不全または欠損（18.8％、n=13）である。子宮内でミソプロストールに暴露された後、様々な異常が記録されているが、これらは特定の症候群を構成するものではないようである。ミソプロストールの催奇形性を論証する上で、特異的な欠陥や症候群があれば有用であろう。
基準4：発育の重要な時期に薬剤に暴露されたことが証明されている。
69の症例報告におけるミソプロストールへの曝露は、曝露時の妊娠年齢、曝露日数、総投与量、および投与経路によって説明できる。曝露時の妊娠年齢。曝露時の妊娠時期の報告はすべて、曝露が出生後数ヵ月後に確認されたため、想起バイアスの影響を受けた。加えて、ほとんどすべての女性が自己管理していたため、曝露された日の臨床検査（すなわち、二卵性検査または超音波検査）を受けることができなかった。最後に、妊娠月齢は症例報告で一貫して評価されておらず、解釈が必要な場合もあった。症例報告に明記されていない場合、曝露時の妊娠月齢は最終月経（LMP）日に基づくと仮定し、胚・胎児月齢は報告された妊娠月齢に基づいて算出した（図3）。曝露の大部分は、発育3週目から6週目（LMP5-8週）の間に発生した。発育の最初の2週間（LMP3-4週、一般に最初の月経不順の前にあたる）にはほとんど曝露はなく、発育の3週目（LMP5週、または月経不順後の最初の週）に曝露が大幅に増加した。報告された暴露が顕著に減少したのは、発育6週目（LMP8週目）以降であった。発育第11週（LMP13週）以降に報告された曝露はなかった。
この情報を用いて、報告された被曝の妊娠月齢を、影響を受ける3つの器官の発達の感受性期間と比較することができる。手足の場合、感受性の高い期間は受精後24～36日（LMP約5.5～7.5週または胚・胎児期3.5～5週）である。感受性の低い期間は、受精後36日から56日まで（LMP7-10週または胚・胎児期5-8週）である。高感受性期間、特に33日目以前には、より重篤な異常（手足がないなど）が生じる。受精後34～36日目に毒性曝露を受けると、親指がないなど、それほど重篤でない異常が生じることがある。ミソプロストールの使用に関連した四肢の異常の症例のうち、報告された曝露の大部分は感受性期間に発生した。多くは高感受性期間に発生した（図4）。
中枢神経系については、高感受性期間は発育の3週目から16週目（LMP5-18週）までである。したがって、中枢神経系に異常が認められた症例の大部分は、高感受性期間にミソプロストールに曝露されたと報告されている（図5）。
大部分の症例報告の曝露期間は、関連する異常の感受性の高い発育期間と一致しているようである。この一貫性は、上肢、下肢および中枢神経系の異常について明らかである。
曝露日
半数以上（59.4％、n=41）の女性がミソプロストールを1日のみ自己投与し、さらに10分の1（10.1％、n=7）が2日間投与した（図6）。2人の女性は4日間、1人の女性は20日間ミソプロストールを自己投与した。18人の女性（26.1％）のデータは入手できなかった。最も一般的な薬剤投与のレジメンは、1日に800mcgを投与するものであった（69人の女性の27.5％）。次に多かったのは600mcgの1日投与と400mcgの1日投与で、それぞれ7人（10.1％）であった。
総投与量
69件の症例報告のうち、62件がミソプロストールの総投与量に関するデータを提供しており、その範囲は400mcgから16,000mcgであった。平均投与量は1,361mcgであった。中央値と最頻値はともに800mcgであった（図7）。3つの異常群間で総投与量に差はない。
投与経路
ミソプロストールの投与は、経口のみ、膣のみ、経口と膣を同時に、経口と膣を異なる時間に、静脈内、不明の6つの方法のいずれかで行われた（図8）。5分の2の女性（39.1％、n=27）は、経口と腟から同時にミソプロストールを自己投与した。3分の1（33.3％、n=23）は経口投与のみであった。
10分の1の女性（10.1％、n=7）はデータが欠落していた。2人の女性がミソプロストールを静脈内投与したと報告した。しかし、ミソプロストールは錠剤のみであるため、この可能性は極めて低い。報告された投与経路に、3つの主な異常タイプの間で差はなかった。
基準5：生物学的妥当性
催奇形性のメカニズムの1つの理論は、ミソプロストールによって刺激される子宮収縮に焦点を当てている。この説では、ミソプロストールによる子宮収縮が、頭蓋核VIおよびVIIの領域で胚を曲げ、それによってその領域の血流を減少させ、その結果、出血および/または頭蓋核の細胞死を引き起こすと提唱している24。
催奇形性のメカニズムとしてより一般的に提唱されているのは、強い子宮収縮による血管障害である。子宮収縮は胎盤-胎児ユニットを物理的に圧迫し、胎児に低灌流（血流の減少）、低酸素（酸素供給の減少）、または血管閉塞を引き起こす可能性がある。四肢の異常の場合、発育初期に非常に敏感な胎児の毛細血管叢に影響を及ぼす収縮によって、縮小異常が生じる可能性がある。発育の "分水嶺 "期間（毛細血管叢の原始血管が発達する期間）には、毛細血管叢は圧力の変化で破裂しやすく、その結果、欠損が生じる。例えば、毛細血管叢の辺縁静脈の中絶は、四肢末端の欠損に関係する。このような傷害はアポトーシスの失敗（組織壊死）とそれに続く合指症（指の網目状欠損）につながる。しかし、特異的な発育不全を起こすのにどの程度の重篤な障害が必要なのかはまだ不明である。
血管障害過程は複雑であり、胎児への影響は機序、重篤度、時期によって様々である。例えば、ミソプロストールへの曝露は胎生期に起こる可能性があるが、胎盤の血管不全が妊娠後期のある時点で発生に影響を及ぼし、欠損が生じる可能性がある。その結果、このような "遅発性 "の影響により、実際の薬物曝露期間とは関連しない四肢の縮小異常が生じる可能性がある。
薬物曝露期間
ミソプロストールの影響は分子レベルでも起こる可能性がある。遺伝子の違いにより、ある胎児は他の胎児よりも特定の催奇形性作用に対して感受性が高く、その結果、ある臓器系には欠陥が生じ、他の臓器系には生じないことがある。ほとんどの専門家は、ミソプロストールが分子レベルあるいは細胞レベルで作用して障害を引き起こすとは考えていないが、近い将来、分子催奇形性の詳細な研究が行われれば、催奇形性のこの側面についてよりよく理解できるようになるかもしれない。
他のプロスタグランジンは、胎児-胎盤ユニットの崩壊に寄与する子宮収縮を誘発することにより、胎児異常の発生に関連しているため、ミソプロストールの催奇形性の可能性を理解するために、これらの例を参考にしたくなる。しかし、1つの注意点は、異なるプロスタグランジンによって誘発される子宮収縮は必ずしも等価ではないということである。個々のプロスタグランジンは子宮内の異なるレセプターに作用するため、子宮収縮の強さが異なり、催奇形性の結果も異なる可能性がある。
現時点では、ミソプロストールの催奇形性については、生物学的にもっともらしいメカニズムがあるように思われる。ミソプロストール誘発性子宮収縮は、胎児-胎盤ユニットの血管障害によって開始される様々な欠損を引き起こす可能性があるという仮説は妥当であると思われる。
基準6：曝露された胎児と曝露されていない胎児における異常の有病率が、実質的かつ統計的に高い。
症例報告は、ミソプロストールの催奇形性の可能性を示すのに有用であるが、真の催奇形性の証明と誤解してはならない。ミソプロストールと先天異常との関連を決定するには、症例群と対照群を比較する研究が必要である。
問題となっている異常の発生率は非常に低いため、集団ベースの研究でその有病率を正確に測定することは困難である。ヒトを対象とした前向き研究は最も強力な証拠となるが、大規模なサンプルが必要であり、まれな曝露とさらにまれな転帰を調べる場合には、法外な費用がかかる。実際、Schulerら13 は、子宮内でミソプロストールに曝露された67人の乳児と曝露されなかった81人の乳児において、先天異常（腕の狭窄輪、肝脾腫（脾臓と肝臓の腫大）、肺高血圧症、持続性胎児循環、眼白内障、停留精巣、海綿状血管腫（血管腫瘍）を含む）の発生率がそれぞれ3％と2. 5％であり（RR=1.21；95％CI、0.17、8.35）、有意差はなかった。サンプルサイズが小さかったため、5％の有意水準で1.21の相対リスクを検出するための統計的検出力（すなわち、群間差が本当に存在したとしても、群間差がないという所見が棄却される確率）は5％しかなかった。統計的に有意な相対リスク2（被爆児の5％欠陥と非被爆児の2.5％以下のレベル）を検出するためには、880人の被爆出生児と880人の非被爆出生児の調査が必要であった。集団における曝露の稀さ（OrioliとCastilla14は曝露率を0.6％と推定している）から、このような縦断的研究では、ミソプロストールに曝露された880人を見つけるために、146,667人の乳児をスクリーニングする必要があった。
一方、症例対照研究は、催奇形性の可能性を決定するための因果関係の証拠を効率的に提供することができる。
ミソプロストールに曝露された乳児の異常有病率が、曝露されていない乳児よりも高いことを決定するためには、信頼できる研究であれば以下の3つの基準が重要である：
- 関連性の時間性。ミソプロストールへの曝露は、異常発生前に起こっていなければならない。
- 関連性の強さ。前向き研究では、関連性の大きさは、ミソプロストールに曝露された者における異常の発生率が、曝露されていない者における異常の発生率よりも実質的に大きいことを示していなければならない。
- 用量反応関係。オッズ比は、ミソプロストールへの曝露量とともに増加するはずである。閾値効果は、子宮内でのミソプロストール曝露と欠損症発生率との間の因果関係の信頼性を高めることもできる。
3つのヒトの研究（Pastuszakら12、OrioliとCastilla14、Vargasら15）は、いずれもブラジルで実施されたもので、ミソプロストールに曝露された乳児の異常有病率が曝露されなかった乳児に比べて高いことを決定するのに十分な方法論的デザイン（統計的検出力を含む）を有している。3つの研究すべてにおいて、ミソプロストールの投与は妊娠期間の初期に行われたと報告されている。報告された異常は出生後でないと同定できず、理論的にはミソプロストール曝露前に生じていた可能性もあるため、これらの研究でミソプロストール曝露と出生時異常の発生との間の関連性の真の時間性を決定することは困難である。
3つの研究すべてにおいて、ミソプロストール曝露と先天異常との間には、測定された強い関連がある。Pastuszakらは、メビウス症候群と診断された乳児の母親と神経管欠損症と診断された乳児の母親が、妊娠初期にミソプロストールを使用する頻度を比較する症例対照研究を行った。著者らは、メビウス症候群の乳児は、神経管欠損の乳児に比べて、子宮内でミソプロストールに曝露されたと報告される確率が29.7倍（95％CI、11.6、76.0）高いことを見出した12。OrioliとCastillaは、先天異常がミソプロストール曝露と関連しているかどうかを調べるために症例対照研究を行った。症例は先天異常の登録から同定し、対照は奇形児と同じ病院で生まれた同性の次の非奇形児とした。奇形児と非奇形児の間にミソプロストール曝露の全体的な差はなかった。しかし、研究者らが発表したデータを再分析したところ、ある種の奇形がミソプロストール曝露と関連しているようであった。この再解析の症例は、ミソプロストール曝露と関連があると文献に記載された15種類の先天異常のうちの1つ、またはミソプロストール曝露児のうち登録で同定された別の13種類の異常のうちの1つを有する乳児と定義された。28の特定された先天異常の各症例におけるミソプロストール曝露の頻度を、研究の全対照群における曝露の頻度と比較した。症例（奇形）と対照（非奇形）の間の28の様々な異常の比較のうち、11の比較が統計的に有意であった。
Vargasらは、血管障害と診断された乳児とその他の障害と診断された乳児の子宮内でのミソプロストール曝露の頻度を比較する症例対照研究を行った。著者らは、血管破壊欠損を有する乳児は、他の欠損を有する乳児に比べて、ミソプロストールに曝露されたと報告される頻度が22.0倍（95％CI、7.3、81.3）高いことを見出した。さらに、メビウス症候群の乳児は、ミソプロストールに曝露されたと報告される可能性が7.0倍高く、末端横肢短縮異常の乳児は、ミソプロストールに曝露されたと報告される可能性が他の欠損を有する乳児より3.0倍高かった。メビウス症候群と末端横隔肢縮小異常の乳児を中絶した後では、ミソプロストール曝露の頻度は、他の欠損の乳児と比較して、血管崩壊欠損の乳児では7.5倍（95％信頼区間、1.23、78.7）であった。これらの比較はすべて統計的に有意であった15。Vargasらは、用量反応を検討した唯一の研究者である。5錠（1mg）に暴露された乳児は、5錠未満（1mg未満）に暴露された乳児に比べて、血管崩壊欠損を有する可能性が3.51倍（p=0.04）高かった15。
OrioliとCastillaの研究（曝露対非曝露の全体OR=1.54、95％CI、0.09、2.77、p=0.09）を除いて、これらの研究で観察された関連性の強さは高かった。多くのオッズ比は2.5以上であった。実際、全体のORが有意でなくても、このような結論と矛盾するものではない。例えば、全体的なOR（28の同定された欠陥のいずれかがある乳児とない乳児のミソプロストールへの曝露のオッズを比較）が有意でなかった一方で、特定の欠陥（四肢および頭蓋の異常）に基づく比較で有意差が得られたことは、生物学的に妥当である。しかしながら、全体として、3つの研究からのデータは、ミソプロストール曝露による催奇形性の絶対リスク（すなわち、曝露に起因する症例数）は低いようであることを示唆している。
基準7：疫学研究間の一貫性
ヒト集団で実施された3件の症例対照研究では、ミソプロストール曝露児の異常頻度が高いことが示された。同時に、研究結果をその限界の中で見ることも重要である。
PastuszakらとVargasらの研究では、系統的な確認バイアスが結果に影響を与えた可能性がある。試験担当医師は、メビウス症候群とミソプロストールとの間の疑われる関係を知っていたかもしれず、その結果、メビウス症候群の乳児のミソプロストール曝露を、他のタイプの欠陥の乳児よりも詳細に評価した可能性がある。
系統的な報告バイアスもまた、2つの研究で結果を歪めた可能性がある。OrioliとCastillaの研究では、奇形児の母親は健常児の母親よりもミソプロストールへの曝露を覚えている可能性が高かった。奇形児の母親は、自分の子供が奇形児である理由を特定するために、妊娠中の曝露の可能性をより詳細に検討した可能性がある。
妊娠中の曝露の可能性をより詳細に検討したのかもしれない。対照的に、健康な乳児を持つ女性は、同様の動機付けがないため、ミソプロストールへの曝露を覚えていなかったかもしれないし、考えたことすらなかったかもしれない。Pastuszakらの研究では、神経管欠損の乳児の母親は分娩直後に面接を受けたが、メビウス症候群の乳児の母親は数年後に面接を受けた。ブラジルでは人工妊娠中絶は違法であるため、ミソプロストールへの曝露から数年後に報告した女性は、曝露と報告の間にタイムラグがあるため、法的影響に対する恐怖が少なかったのかもしれない。Vargasらは、この潜在的なバイアスを認識し、研究結果への影響の可能性をコントロールした。研究者は、構造化された質問票を使用し、インタビューしたすべての母親に同じように適用した。所見はPastuszakらやOrioliとCastillaのものと類似しており、ミソプロストールの使用と出生異常の間に関係がある可能性を支持するものであった。
さらに、ミソプロストールの使用と胎児異常との統計的関連については、理論的には他の未確認の暴露が説明できる。すべての研究は、症例群と対照群との間に社会学的あるいは生殖学的な差異があることを発見したが、それらを統計的に調整していない。
さらに2つの要因が、入手可能なデータから不適切な結論を導く可能性がある。第一に、発表された研究における曝露時期の分布は、曝露の真の集団分布とは異なる可能性がある。法的に制限された適応症のための薬剤の自己投与では、観察データは真の集団曝露の正確な評価を提供しない可能性が高く、したがって、推定された効果は、現実世界の状況を代表するものではない可能性が高い。第二に、逆に、"欠陥のある "胎児を妊娠している女性は、その胎児の身体的問題のために、ミソプロストールで中絶に成功する可能性が高いかもしれない（すなわち、女性に欠陥のある胎児がいる場合、ミソプロストールの作用が異なるかもしれない）。このようなメカニズムは、効果（例えば、ミソプロストールの催奇形性）を検出する可能性を低下させるであろう。
基準8：薬剤導入後の集団における異常発生率の増加
ブラジルではミソプロストールの妊娠曝露は比較的一般的であるようであるが、一般集団で観察されたこれらの異常の発生率は高くもなく、またミソプロストールの使用頻度によって増減しているようにも見えない。ブラジルでミソプロストールが導入され、制限された後に報告された異常の数の増減に関する文書がないことは、妊娠中のミソプロストールの使用が先天異常と関連しているという仮説をさらに支持するものではない。加えて、ミソプロストール曝露と関連すると思われる異常は、先天異常全体の比較的小さな割合を占めている。
催奇形性の評価基準の要約
製薬会社が報告した動物モデルの証拠と科学文献によると、ラットを用いた1つの研究だけがミソプロストールの催奇形作用を実証している。
動物実験はヒトにおける催奇形性の弱い指標であるため、この証拠はミソプロストールの催奇形性の可能性についてほとんど証拠を示していない。しかし、症例報告の証拠を検討する理由にはなる。
学術文献に記載された69の症例報告を丹念に検討した結果、報告された異常の大部分は中枢神経系および上肢・下肢に関連するものとして分類できることが明らかになった。全症例の中で最も頻度の高い異常は、内反足（equinovarus）（66.7％、n=46）であり、次いで脳神経VII（33.3％、n=23）、VI（31.9％、n=22）、V（24.6％、n=17）、XII（24.6％、n=17）の異常であった。手指の無発生または欠如（18.8％、n=13）が次に多い。症例報告の大部分におけるミソプロストールへの曝露期間は、関連する異常（すなわち、上肢、下肢および中枢神経系に影響を及ぼす異常）の発生に敏感な時期と一致している。
もっともらしい催奇形性のメカニズムとしては、ミソプロストールによって誘発される子宮収縮が挙げられる。このような子宮収縮は、胎児-胎盤ユニットの血管障害を引き起こす可能性があり、その結果、さまざまな欠損が生じる。血管障害欠損の具体的な病因はまだ不明であるが、症例報告の証拠は現在の知見と一致している。全体として、レビューされた研究は、ミソプロストールへの曝露と出生時異常の発生率との間に首尾一貫した関連があることを示している。ヒト集団で実施された3件の症例対照研究では、ミソプロストール曝露児の異常有病率が高いことが一貫して示された。しかし、このような強い関連があっても、ミソプロストール曝露による催奇形性の絶対リスクは低いようである。ブラジルの人口ベースの登録から収集された証拠によると、この国では妊娠中のミソプロストール曝露が比較的頻繁に行われているようであるが、観察されたこれらの異常の発生率は高くないようである。
政策的意義
この問題に関する公衆衛生政策を構築するには、原因と結果、リスクと利益を考慮しなければならない。例えば、ミソプロストールそのものではなく、中絶失敗の生理学的過程に催奇形性があるという可能性はあるのか？ 妊娠中絶に使用される他のプロスタグランジンも、同様の先天異常の発生と関連している25,26。しかし、一般的な影響をさらに示唆するのは、拡張掻爬術もまた血管障害、特に羊膜帯症候群、四肢欠損症27、関節裂孔症28と関連しているという事実である。
ミソプロストールによる中絶が失敗し、その後外科的中絶を受けた女性の胚を調べれば、先天異常の病因が明らかになるかもしれない。しかし、非常に初期の胚における構造的異常を同定することは困難な課題である。以前、内科的中絶後の超初期胚における胚の異常を調べようとした試みがあったが、科学的に説得力のある結果は得られなかった29。
非公式の自己投与によるミソプロストールの使用が公衆衛生に与える影響を慎重に検討し、一般市民と医療提供者の両方の教育に注意を払いながら、ベストプラクティスを定義すべきである。一つの教育的要素として、ミソプロストールによる中絶に失敗した女性へのカウンセリングと、奇形のリスクについての関連した議論がある。ミソプロストールの使用による奇形リスクの増加（相対的）は事実のようであるが、帰属的（絶対的）リスクは小さいようである。正確な割合は不明であり、決定することは困難であると思われるが、入手可能な証拠を用いれば、ミソプロストールは「ミニ催奇形剤」（1,000回の曝露につき10個未満の奇形を引き起こす薬剤と定義される）30と解釈することができる。実際、胎児がミソプロストールに曝露されることは、それ以外の制限のある環境で妊娠が継続している場合に中絶サービスを提供する一つの理由になるかもしれない。
女性と医療提供者の双方に正確な情報を提供するためには、帰属する催奇形性リスクをより強く評価することが重要である。ブラジルの2種類の登録（すなわち、先天性奇形のラテンアメリカ共同研究および催奇形性情報サービス）は、先天性異常に関する集団データを収集し、この現象のより良い推定につながる集団レベルの研究を実施するために有用であろう。
何よりも、薬物の誤用に焦点を合わせるのではなく、適切な臨床実践に焦点を当てた政策が不可欠である。ブラジルの事例は参考になるが、不適切な使用に対応するたけのために作られた法律では、女性の満たされていないリプロダクティブ・ヘルス・ニーズの問題に十分に対処できない。資源の乏しい地域や中絶が違法である国では、女性にとっての中絶の選択肢は、ミソプロストールか安全な中絶かではなく、むしろミソプロストールか女性の健康にとってはるかに安全性の低い方法かであることが多い。 現在では、ミソプロストールで妊娠中絶に成功した女性は、中絶サービスが利用できなかったり制限されていたりする場所で広く使われているたいてい安全ではない他の方法を回避できたのだと、一般的に考えられている31。最も重要なことは、子宮内でミソプロストールにさらされた[後に誕生した]乳児に異常が生じる可能性は、安全でない中絶方法を使用した後に母親が障害を負ったり死亡したりする可能性よりもかなり低いということである。ミソプロストールが入手可能で自己使用できるようになれば、生殖年齢にある女性の罹患率や死亡率は減少し、子どもの健康全体への悪影響が少なくなるため、人口全体での健康は改善される可能性がある。事実、ブラジルではそのようになっている32 。
ブラジルのような場所での危険は、女性がミソプロストールを服用すること自体よりも、ミソプロストールを使用して中絶に失敗した際に、女性が法的または社会的な反響を恐れて適切なケアを受けられないという事実から生じている可能性がある。このような状況では、教育が鍵となる。ミソプロストール使用にまつわるリスクの情報と、使用後に妊娠が継続している場合に取るべき行動についての情報を入手できるようにすべきである。ミソプロストールに関する医療提供者（医師、看護師、薬剤師を含む）の知識を高める予防メッセージは有用であろう。そのような情報がまだ存在しない場合には、本質的な事実を導き出すための研究が行われなければならない。
結論
今回の会議では、ミソプロストールの使用と先天異常との関連を示す現在の発生学的および疫学的証拠を評価した。解析は、文献で確認された症例報告、催奇形性の生物学的基盤の可能性、その他の関連するヒトおよび動物実験のレビューで構成された。先天異常とミソプロストールへの子宮内曝露の間には関連がある。ミソプロストールによって誘発される中絶の過程（例えば、子宮収縮や出血）が原因となり、胎盤-胎児ユニットにおける一時的な血管障害につながる可能性があるかもしれない。この障害は胎盤への血液供給を減少させ、胎児に低灌流、低酸素症、または血管閉塞をもたらす可能性がある。さまざまな欠陥が考えられるが、ミソプロストールへの胎内曝露後に最もよく挙げられるのは、内反足、脳神経異常（神経V、VI、VII、XIIに影響）、指の欠損である。
胎盤と胚に対するミソプロストールの生物学的影響を明らかにするには、さらなる研究が必要である。胎内でのミソプロストール曝露に起因する、より微細な異常、特に中枢神経系の異常は、まだ特定されていない可能性がある。さらに、ミソプロストールの自己使用が広まる前と後の奇形発生率を比較する生態学的分析が、経年的傾向を明らかにするのに役立つであろう。一方、ミソプロストール使用のリスクについて医療者や女性に知らせる努力は、薬物曝露後の先天異常の可能性を減らすことができる。
奇形の相対的リスクは実際にあるようだが、疫学的研究によれば、絶対的リスク（すなわち症例数）は低い（子宮内でミソプロストールに曝露された出生児1,000人当たりの奇形発生数は10未満）。ミソプロストールへの子宮内曝露後の胎児異常のリスクについて女性に教育する際には、このリスク推定値を明確に伝えるべきである。このような情報があってはじめて、女性は十分な情報に基づいた生殖に関する健康上の決断ができるようになる。同様に、このリスクも他のリスクと同様に、文脈の中に置かれなければならない。例えば、低資源環境や安全で合法な中絶へのアクセスが制限されている国々では、ミソプロストールは一般的に、安全でない他の中絶方法よりも合併症が少なく、妊娠を中絶しようとする女性にとって、むしろ安全で低コストの中絶の選択肢である。実際、ミソプロストールが利用できるようになると、安全でない中絶に伴う罹患率が減少することが示されている。この薬物の女性に対する潜在的な公衆衛生上の利益も、政策代替案に関する全体的な議論と意思決定の中で重きを置かれなければならない。
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