オーストラリアの説明書。以下の部分は、ラインファーマ社の中絶薬を50～63日までに使用することに関する情報がある。なお、ここには薬力学や薬物動態などに関する情報はないが、カナダの説明書にはある。一方、カナダの方には50～63日の使用に関する記述はない。カナダのサイトだけ最後にメモっておく。
一部仮訳する
今回の申請には、ミフェプリストンとミソプロストールのコンビネーションパックを登録することと、医学的中絶の適応を妊娠週数（49日から）63日まで拡大することの2つの目的がありました。ミソプロストールの投与経路は、この妊娠週数50-63日への拡張のために、選択可能な経口投与ではなく、経口投与が提案されています。
ミフェプリストンとミソプロストールの両方を含むコンビネーションパックの提案は、必要な2つの製品を一緒に提供するという点で、臨床的に理にかなっている。これは、患者が正しい順序で服薬することを支援し、治療レジメンの2つ目の構成要素を服用するコンプライアンスの改善につながる可能性がある。しかしながら、ミソプロストール錠の服薬遵守の欠如に関するデータは提供されておらず、このことが臨床現場で実際に問題となっていることを証明するものではないことに留意されたい。
スポンサーは、妊娠63日までの適応拡大を支持する3つのデータソースを提出した。提出された第III相臨床試験は非盲検非比較試験であり、データは簡略化された臨床試験報告書にまとめられていた。また、有効性は妊娠週数で示されていたが、安全性データはそうではなかった。臨床試験データは、妊娠週数別の安全性データを提供しているオーストラリアのAuthorised Prescriber Programの大規模なデータセットによって支持された。文献からの有効性データも支持するものであったが、評価者は検索方法についての詳細が不足していることを発見し、これについての疑問を提起した。さまざまな環境と集団をカバーする3つのデータソースを組み合わせると、妊娠週数を50～63日に延長した場合の有効率は約95％であった。妊娠週数の増加に伴い、有効性の数値的低下はごくわずかであったようであるが、統計学的検定が不十分であったため、その有意性は確認できなかった。それにもかかわらず、評価者は、この妊娠後期の有効率は妊娠49日未満でみられた有効率と十分に類似しており、臨床的に許容できると考えている。
妊娠期間を延長した場合の安全性は、主にAuthorised Prescriber Programのデータセットから評価されたが、このデータセットの規模は中程度であった（妊娠49-63日群で約2600人）。一般的に、安全性のリスクは、出血のリスクがわずかに増加することを除けば、妊娠週数の違いにかかわらず同様であった。敗血症はその他の主なリスクであり、市販後のサーベイランスで死亡例が1例報告されている。このリスクは妊娠週数50-63日群で増加しているという報告はなかった。このようなまれな事象の違いを検出するにはデータセットが小さすぎるため、これらのリスクは継続的なモニタリングが必要である。
スポンサーはそれぞれの単剤療法について妊娠週数の延長を提案していないことに留意されたい。仮に妊娠50～63日で医学的中絶が必要となった場合、2剤併用療法となるため、2剤の単剤ではなく、複合パックを処方する必要がある。しかし、ミソプロストールの2回目の投与が必要な場合、これは単剤療法として処方されることになり、現在の適応症は「49日まで」であるため、処方者は適応外使用を余儀なくされる。この矛盾にスポンサーは対処する必要がある。また、スポンサーは、ミフェプリストンの適応を変更する意図がないことを正当化するよう求められている。
妊娠週数 50 日から 63 日におけるミソプロストールの投与経路に関しては、特に妊娠週数 57 日から 63 日のミソプロストールの経口投与と比較した無作為化比較試験において、経口投与よりも経口投与の方が有効性が向上しているというエビデンスがある。これらのデータは、臨床試験とAuthorised Prescriber Programからの非比較データによって支持された。経口ミソプロストールと比較した経口ミソプロストールの安全性は、発熱／悪寒のリスクの増加を除けば同様であり、文献で報告されている患者の受容性も同様であった。これらの要因を考慮すると、ミソプロストールはGA50日から63日の間、経口投与されなければならないというスポンサーの意見に、評価者は同意する。それにもかかわらず、現在の用法・用量は複雑すぎるように思われる。頬側投与に関する肯定的なデータを考慮すると、妊娠週数を超えて投与経路を1つに絞ることがより賢明であるように思われる。従って、治験依頼者は提案された用法・用量を正当化するよう求められている。
全体として、提出された資料には、臨床試験および49～63日齢の3000例以上の分娩を含む公認処方者プロ グラムから得られたミフェプリストン／ミソプロストール配合剤の安全性に関するエビデンスが記載さ れていた。文献に報告された急性壊死性膵炎の1例を除き、新たな安全性シグナルは確認されなかった。これは製品情報に記載されている。併用による主な安全性リスクはまれであり、輸血を必要とする出血の報告されたリスクは49～63日齢で0.15％以下であり、前述のように、全体的な出血リスクは妊娠週数とともに増加するようであった。これらの要因を考慮すると、評価者は妊娠週数の高い群のリスクを正式に評価し続ける必要があると考える。妊娠年齢49歳以下の群における有害事象、失敗率、フォローアップ率を評価する第IV相試験が提案されていることに留意されたい。この研究は、妊娠週数による比較ができるように、サンプルサイズを適切に調整すれば、妊娠週数50～63日のグループにも拡大することができる。
その他、医療従事者の適切なトレーニング、適切な医療従事者への医薬品のアクセスと配布の制限、患者のフォローアップの義務化など、リスク管理プロセスを継続しなければならない。加えて、63日を超えての適応外使用や高齢の女性についても、継続的なモニタリングが必要である。
要約すると、評価者は、出血のリスクがわずかに増加する可能性は、妊娠50～63日の高齢妊娠群における併用療法で認められた同様の有効性および忍容性を上回るものではないと判断した。この妊娠期間では、有効性を維持するために頬側からの投与が必要であることが判明した。また、この妊娠期間では、外科的中絶ではなく内科的中絶という選択肢も臨床的に存在する。それにもかかわらず、安全性リスクはさらなる解明が必要であり、評価者は、妊娠週数延長群における市販後調査、および強制的な患者フォローアップを含む積極的なリスク管理プログラムの継続を推奨する。また、承認勧告を行う前に対処すべき多くの問題がある。特に、スポンサーは、コンポジットパックと単剤との適応の不一致に対処し、用法・用量の簡略化を検討する必要がある。
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